王夢(mèng)娟，劉長(zhǎng)山，王雪艷，王 崢，郝長(zhǎng)鎖，楊 靜

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·論著·

離線法呼出氣一氧化氮測(cè)定在兒童哮喘早期預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值

王夢(mèng)娟，劉長(zhǎng)山，王雪艷，王 崢，郝長(zhǎng)鎖，楊 靜

目的探討離線法呼出氣一氧化氮(FENO)測(cè)定在兒童哮喘早期預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值。方法選取2014年10月—2015年5月到天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科哮喘門(mén)診就診的喘息患兒80例，年齡18～36個(gè)月，其中男42例，女38例。按就診時(shí)喘息發(fā)作次數(shù)分為喘息組(既往喘息次數(shù)為1～2次，n=40)和反復(fù)喘息組(既往喘息次數(shù)≥3次，n=40)。另選取同期在本院進(jìn)行體檢的非喘息健康兒童30例為對(duì)照組。比較3組FENO、總IgE(TIgE)水平及其他因素。80例喘息患兒中符合哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)(API)評(píng)估入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒70例，據(jù)API評(píng)估結(jié)果分為API陽(yáng)性組(n=40)和API陰性組(n=30)，比較兩組FENO、TIgE水平及其他因素。80例喘息患兒按FENO水平分為高FENO組(n=48)和正常FENO組(n=32)，比較兩組高TIgE比例。結(jié)果反復(fù)喘息組FENO水平高于喘息組和對(duì)照組，反復(fù)喘息組TIgE水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而3組早產(chǎn)、被動(dòng)吸煙、母乳喂養(yǎng)比例間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。API陽(yáng)性組FENO、TIgE水平及高FENO比例均高于API陰性組，被動(dòng)吸煙比例低于API陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組早產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)比例間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高FENO組高TIgE比例高于正常FENO組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論3歲及以下喘息患兒高FENO水平與API陽(yáng)性、高TIgE水平及反復(fù)喘息有關(guān)。離線法FENO檢測(cè)可作為預(yù)測(cè)嬰幼兒喘息發(fā)展為兒童哮喘的參考指標(biāo)之一。

兒童；哮喘；一氧化氮；預(yù)測(cè)

王夢(mèng)娟，劉長(zhǎng)山，王雪艷，等.離線法呼出氣一氧化氮測(cè)定在兒童哮喘早期預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(22)：2666-2670.[www.chinagp.net]

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哮喘是兒童常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)慢性炎性疾病，許多國(guó)家和地區(qū)哮喘的患病率仍呈持續(xù)上升趨勢(shì)[1-2]。嬰幼兒反復(fù)喘息的病因復(fù)雜，從反復(fù)喘息的嬰幼兒中識(shí)別出哮喘是比較困難的。目前對(duì)嬰幼兒喘息發(fā)展成哮喘的預(yù)測(cè)，大多是基于哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)(API)等預(yù)測(cè)工具[3-4]，而早期診斷出哮喘進(jìn)而早期干預(yù)的手段尚顯不足。呼出氣一氧化氮(FENO)是目前國(guó)際公認(rèn)的嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥的無(wú)創(chuàng)性標(biāo)志物[5]，由于早期診斷工具的缺乏，對(duì)于5歲及以下年幼兒童，尤其是3歲及以下嬰幼兒而言，F(xiàn)ENO檢測(cè)的意義可能更大[4]。本研究旨在探討離線法FENO檢測(cè)在3歲及以下喘息兒童未來(lái)哮喘發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)早期預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2014年10月—2015年5月到天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科哮喘門(mén)診就診的喘息患兒80例，年齡18～36個(gè)月，其中男 42例，女 38例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡3歲及以下；(2)既往有喘息病史；(3)未診斷哮喘；(4)未接受吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)或白三烯調(diào)節(jié)劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有先天性心肺疾患、異物吸入等引起嬰幼兒反復(fù)喘息的其他疾病者；(2)近7 d接受全身性糖皮質(zhì)激素治療者；(3)存在其他可能影響FENO檢測(cè)結(jié)果的干擾因素者；(4)不能配合FENO等相關(guān)檢查者。選取同期在本院進(jìn)行體檢的非喘息健康兒童30例，年齡20～36個(gè)月，其中男16例，女14例。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組兒童均經(jīng)家屬同意。

1.2分組情況(1)喘息患兒按就診時(shí)喘息發(fā)作次數(shù)分為喘息組(既往喘息次數(shù)為1～2次，n=40)和反復(fù)喘息組(既往喘息次數(shù)≥3次，n=40)。將非喘息健康體檢兒童30例作為對(duì)照組。3組性別、年齡、身長(zhǎng)及體質(zhì)量間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。(2)從80例喘息患兒中篩選出符合API評(píng)估入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒70例，按API結(jié)果分為API陽(yáng)性組(n=40)和API陰性組(n=30)。API評(píng)估入選標(biāo)準(zhǔn)：參照我國(guó)兒童哮喘指南推薦的改良API(mAPI)標(biāo)準(zhǔn)，即反復(fù)喘息1年內(nèi)≥4次，或半年內(nèi)≥2次，或反復(fù)喘息發(fā)作時(shí)間超過(guò)4周。API陽(yáng)性定義為：3歲內(nèi)喘息患兒具有下述主要危險(xiǎn)因素中的1項(xiàng)，即父母有哮喘病史、有經(jīng)醫(yī)生診斷的特應(yīng)性皮炎、有吸入性過(guò)敏原的證據(jù)，或具有下述次要危險(xiǎn)因素中的2項(xiàng)，即有食物過(guò)敏原的證據(jù)、外周血嗜酸粒細(xì)胞≥4%、與感冒無(wú)關(guān)的喘息。API陰性定義為：不滿足上述陽(yáng)性診斷條件[3]。兩組性別、年齡、身長(zhǎng)及體質(zhì)量間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。(3)喘息患兒80例按FENO水平分為高FENO組(n=48)和正常FENO組(n=32)。本研究以FENO<5 ppb為低FENO，5～20 ppb為正常FENO，>20 ppb為高FENO，其中無(wú)低FENO患兒。兩組性別、年齡、身長(zhǎng)及體質(zhì)量間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

表1　不同組別一般資料比較

注：API=哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)，F(xiàn)ENO=呼出氣一氧化氮；a為χ2值

1.3方法

1.3.1資料收集(1)詢問(wèn)測(cè)量并記錄所有兒童的年齡、性別、身長(zhǎng)和體質(zhì)量等一般資料。(2)詢問(wèn)并記錄是否早產(chǎn)(胎齡<37周)、是否母乳喂養(yǎng)及有無(wú)被動(dòng)吸煙(一起居住成員中吸煙>5只/d)。

1.3.2FENO測(cè)定用無(wú)錫尚沃生物有限公司的納庫(kù)侖一氧化氮分析儀，配合離線采樣器及納庫(kù)倫呼氣分析儀專(zhuān)用采樣氣袋，用離線法收集呼出氣體進(jìn)行FENO的測(cè)定。所有兒童檢測(cè)前1 h無(wú)被動(dòng)吸煙、未做劇烈運(yùn)動(dòng)、未進(jìn)行肺功能檢查；檢測(cè)前3 h未進(jìn)食富含氮或精氨酸的食物；7 d內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素等抗感染藥物；無(wú)經(jīng)常接觸化學(xué)品、粉塵或暴露于其他污染環(huán)境的病史。測(cè)定結(jié)果以ppb表示(parts per billion，十億分之一單位，1 ppb=1×10-9mol/L)。檢測(cè)時(shí)安靜無(wú)哭鬧，呼出氣體通過(guò)與采樣器連接的專(zhuān)用氣袋收集，至呼出氣體總量達(dá)30～50 ml時(shí)停止氣體收集，收集的氣體連接一氧化氮分析儀，儀器自動(dòng)顯示測(cè)量數(shù)值和分析的曲線。整個(gè)過(guò)程由專(zhuān)人指導(dǎo)實(shí)施。

1.3.3血清總IgE(TIgE)檢測(cè)采用貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的TIgE試劑盒(免疫比濁法)檢測(cè)。檢測(cè)原理：免疫比濁法，即以靈敏的近紅外粒子免疫分析速率方法學(xué)為基礎(chǔ)，抗IgE抗體涂層顆粒與患者樣品中的IgE相結(jié)合，形成不可溶聚集物，引起渾濁，聚集物形成的速率與樣本中IgE的水平成正比。通過(guò)測(cè)定反應(yīng)液的濁度來(lái)計(jì)算出檢驗(yàn)樣本中抗原的含量。本研究以TIgE<150 U/ml為正常,高于此值為高TIgE。

2　結(jié)果

2.13組FENO、TIgE水平及其他因素比較3組FENO、TIgE水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而早產(chǎn)、被動(dòng)吸煙、母乳喂養(yǎng)比例間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

表2　3組FENO、TIgE水平及其他因素比較

注：TIgE=總IgE；與對(duì)照組比較，aP<0.05；與喘息組比較，bP<0.05;c為χ2值

2.2兩組FENO、TIgE水平及其他因素比較兩組FENO、TIgE水平及高FENO、被動(dòng)吸煙比例間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而早產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)比例間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。

表3　兩組FENO、TIgE水平及其他因素比較

注：a為χ2值

2.3兩組高TIgE比例比較高FENO組高TIgE比例為66.7%(32/48)，正常FENO組高TIgE比例為31.3%(10/32)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 9.66，P<0.01)。

3　討論

哮喘是兒童常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，目前全球及我國(guó)哮喘的患病率仍呈上升趨勢(shì)[2,4]。2010年本地區(qū)0～14歲哮喘兒童流行病學(xué)調(diào)查顯示，兒童哮喘發(fā)病率由20年前的0.82%上升至2.78%[6]。喘息是嬰幼兒常見(jiàn)的臨床征象，在世界范圍內(nèi)，將近50%的嬰幼兒至少有1次哮喘癥狀，但僅有30%反復(fù)喘息的學(xué)齡前兒童6歲以后會(huì)發(fā)展為哮喘[7]，而對(duì)于持續(xù)哮喘兒童而言，50%以上的喘息癥狀發(fā)生在3歲以前[8]。因此，從反復(fù)喘息的年幼兒童中，識(shí)別出有哮喘發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的兒童并給予早期干預(yù)，對(duì)改善哮喘患者管理至關(guān)重要，也是目前臨床面臨的難題。

哮喘是多種炎性細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎性疾病，作為哮喘氣道炎性標(biāo)志物之一，F(xiàn)ENO檢測(cè)目前已廣泛應(yīng)用于臨床。5歲以上哮喘兒童FENO檢測(cè)的意義在于，發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥、預(yù)測(cè)ICS治療的有效性、監(jiān)測(cè)氣道炎癥以幫助判斷潛在的需要ICS的可能性、發(fā)現(xiàn)對(duì)ICS治療依從性差等[5]。對(duì)于5歲及以下，尤其是3歲及以下的嬰幼兒，由于診斷和治療缺乏客觀評(píng)價(jià)手段，2011年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)官方指南頒布后，F(xiàn)ENO在兒科的研究與應(yīng)用的熱點(diǎn)開(kāi)始集中在0～3歲的嬰幼兒。離線法檢測(cè)FENO與在線法相比較，可以在平靜呼吸狀態(tài)下收集氣體，并通過(guò)潮氣取樣裝置收集后再進(jìn)行FENO檢測(cè)，成為年幼兒童FENO檢測(cè)的可行手段[9]。

引起嬰幼兒反復(fù)喘息的原因復(fù)雜，嬰幼兒喘息的發(fā)展趨勢(shì)主要與三大因素(發(fā)病前肺功能低下、病毒感染和過(guò)敏)有關(guān)，目前臨床多采用依據(jù)癥狀描述、流行病學(xué)及特應(yīng)性等方法來(lái)劃分或定義嬰幼兒喘息的表型[10]，不同表型喘息兒童喘息持續(xù)時(shí)間可能不同，因早產(chǎn)、母親孕期吸煙等引起嬰幼兒肺功能低下而導(dǎo)致的喘息，隨著年齡增長(zhǎng)，一般到3歲就可以停止；由病毒感染引起的喘息可以持續(xù)到3歲以后，部分在學(xué)齡期可以停止；由過(guò)敏引起者則常常持續(xù)到學(xué)齡期[11]。到目前為止，罕見(jiàn)有文獻(xiàn)證實(shí)3歲以前喘息次數(shù)與將來(lái)哮喘發(fā)展之間的相關(guān)性，但有文獻(xiàn)指出，持續(xù)性哮喘的發(fā)生與患兒過(guò)敏體質(zhì)的存在、更加頻繁和嚴(yán)重的喘息癥狀，以及肺功能、氣道反應(yīng)性等有關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，既往喘息≥3次患兒平均FENO水平高于喘息不足3次患兒及健康兒童，提示高FENO人群，可能因嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥的存在而出現(xiàn)更加頻繁的喘息發(fā)作，因此FENO檢測(cè)能夠從一定程度上預(yù)示將來(lái)發(fā)生反復(fù)喘息的可能。

以往有學(xué)者提出多種嬰幼兒反復(fù)喘息與哮喘風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的評(píng)估手段，包括兒童API及之后的mAPI，英國(guó)學(xué)者提出的一個(gè)基于4項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)價(jià)體系，PIAMA研究中的危險(xiǎn)度評(píng)分[13]，以及2014年有學(xué)者提出的一個(gè)哮喘無(wú)創(chuàng)性臨床預(yù)測(cè)工具[14]。API是目前應(yīng)用最廣泛，也是國(guó)內(nèi)外哮喘指南推薦進(jìn)行試驗(yàn)性治療(即喘息兒童需要像哮喘一樣應(yīng)用ICS的長(zhǎng)期控制治療[15])的參考標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測(cè)哮喘發(fā)生方面，F(xiàn)ENO與API具有較好的一致性[16-17]。本研究結(jié)果顯示，API陽(yáng)性組中高FENO患兒比例為70.0%，而API陰性組中高FENO患兒比例僅為33.3%，同時(shí)API陽(yáng)性組患兒平均FENO水平也高于API陰性組，提示FENO與API具有較好的一致性，可協(xié)助反映反復(fù)喘息兒童氣道炎癥類(lèi)型，從而用于嬰幼兒喘息類(lèi)型的鑒別，與目前國(guó)外一些研究結(jié)果一致[18]。

IgE是參與過(guò)敏反應(yīng)的重要免疫球蛋白，與嗜酸粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)有關(guān)。有研究顯示，反復(fù)喘息發(fā)作患兒血清TIgE和特異性IgE(sIgE)均高于非反復(fù)喘息者；反復(fù)喘息發(fā)作患兒血清TIgE陽(yáng)性者其首次喘息發(fā)作年齡較IgE陰性者大，這一部分患兒成為哮喘的高發(fā)人群[19]。而且與食物過(guò)敏原相比較，吸入過(guò)敏原更易導(dǎo)致機(jī)體高IgE水平[20]，因此血清TIgE水平可從一定程度上反映特應(yīng)性的存在。有研究表明，F(xiàn)ENO與TIgE呈正相關(guān)，兩者聯(lián)合可以更好地評(píng)估氣道炎癥[21]。本研究結(jié)果顯示，高FENO組中高TIgE患兒比例為66.7%，而FENO正常組中高TIgE患兒比例僅為31.3%，提示高FENO患兒更有可能存在血清TIgE水平升高。因此FENO可協(xié)同作為預(yù)測(cè)哮喘發(fā)生的參考指標(biāo)。

兒童哮喘是從遺傳學(xué)到生活方式和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。關(guān)于哮喘相關(guān)危險(xiǎn)因素，目前存在許多相關(guān)研究。過(guò)敏性疾病家族史、病理性黃疸、生后反復(fù)呼吸系統(tǒng)感染、孕期被動(dòng)抽煙、早產(chǎn)都有可能與哮喘的發(fā)生有關(guān)[22-24]，而母乳喂養(yǎng)是保護(hù)因素[23,25-26]。本研究結(jié)果顯示，與喘息≥3次患兒相比，喘息不足3次患兒被動(dòng)吸煙的比例較高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與API陽(yáng)性患兒相比，API陰性患兒被動(dòng)吸煙的比例較高，提示被動(dòng)吸煙可能與早期一過(guò)性喘息有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)被動(dòng)吸煙與哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。關(guān)于母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童反復(fù)喘息和哮喘發(fā)生的影響，本研究結(jié)果亦顯示，與喘息患兒相比，非喘息兒童母乳喂養(yǎng)的比例較高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；不同組早產(chǎn)比例間也無(wú)差異。進(jìn)一步探討這些可能的危險(xiǎn)因素對(duì)哮喘發(fā)生的影響，可能需要更大量樣本的研究。

總之，本研究結(jié)果顯示，3歲及以下喘息患兒高FENO水平與API陽(yáng)性、高TIgE水平以及反復(fù)喘息有關(guān)，提示FENO可在一定程度上反映患兒氣道炎癥類(lèi)型，從而有助于嬰幼兒喘息類(lèi)型的早期識(shí)別，可以輔助用于哮喘的早期預(yù)測(cè)、診斷、指導(dǎo)治療等。

作者貢獻(xiàn)：王夢(mèng)娟負(fù)責(zé)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)施、數(shù)據(jù)收集及論文撰寫(xiě)；劉長(zhǎng)山負(fù)責(zé)質(zhì)量控制及論文審校；王雪艷、王崢協(xié)助資料收集；郝長(zhǎng)鎖、楊靜負(fù)責(zé)呼出氣一氧化氮檢測(cè)操作及病例資料登記。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Application Value of the Determination of Fractional Exhaled Nitric Oxide by the Offline Method in the Early Prediction of Asthma in Children

WANGMeng-juan,LIUChang-shan,WANGXue-yan,WANGZheng,HAOChang-suo,YANGJing.DepartmentofPediatric,theSecondHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300211,China

Correspondingauthor:LIUChang-shan,DepartmentofPediatric,theSecondHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300211,China;E-mail：chshliu@eyou.com

ObjectiveTo investigate the application value of fractional exhaled nitric oxide (FENO) by the offline method in the early prediction of asthma in children.MethodsFrom October 2014 to May 2015,we enrolled 80 wheezing children whon=40) and repeated wheezing group (previous wheezing times ≥3,n=40).30 healthy children without wheezing whon=40) and API negative group (n=30),and comparison was made between the two groups in the levels of FENO and TIgE and other factors.According to FENO level,the 80 wheezing children were divided into high FENO group (n=48) and normal FENO group (n=32),and comparison was made in the proportion of high TIgE between the two groups.ResultsRepeated wheezing group was higher than wheezing group and control group in FENO level,and repeated wheezing group was higher than control group in TIgE level (P<0.05);the three groups were not significantly different in the proportions of premature delivery,passive smoking,and breast feeding (P>0.05).API positive group was higher than API negative group in the levels of FENO and TIgE and the proportion of high FENO,and was lower than API negative group in the proportoin of passive smoking (P<0.05),and the two groups were not significantly different in the proportions of premature delivery and breast feeding (P>0.05).High FENO group was higher than normal FENO group in the proportion of high TIgE (P<0.05).ConclusionThe high FENO level of wheezing children aged 3 years and younger is correlated with API positive,high serum TIgE level and repeated wheezing.Offline FENO detection can be used as a reference index for the development of asthma in wheezing children.

physical treatment in the same period in the hospital were enrolled.Comparison was made in the levels of FENO and TIgE and other factors among the three groups.Among 80 wheezing children,70 children accorded with the inclusion criteria of asthma predictive index assessment.According to assessment results,the children were divided into API positive group (

treatment in the asthma clinic of the Second Hospital of Tianjin Medical University.These children were aged 18 to 36 months,including 42 males and 38 females.According to the number of wheezing episodes during treatment,these children were divided into wheezing group (previous wheezing times 1-2,

Child;Asthma;Nitric oxide;Forecasting

300211天津市，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科

劉長(zhǎng)山，300211天津市，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科；E-mail：chshliu@eyou.com

R 725.622.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.22.011

2016-03-10；

2016-05-07)