朱　巖, 吳健勇, 楊小樂(lè), 陳聰慧, 徐　峰, 楊珍珍, 吳翰桂

(臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)制藥研究所,浙江 臺(tái)州　318000)

?

·研究論文·

新型氮雜異香豆素化合物的合成

朱巖, 吳健勇, 楊小樂(lè), 陳聰慧, 徐峰*, 楊珍珍, 吳翰桂

(臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)制藥研究所,浙江 臺(tái)州318000)

以4-氯煙酸和芳基乙腈為原料，經(jīng)取代和環(huán)合反應(yīng)合成了3個(gè)新型的氮雜異香豆素化合物(3a～3c)，收率32.1%～89.0%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR, ESI-MS和元素分析表征。用X-單晶衍射研究了3a的亞甲基衍生物(4a)的晶體結(jié)構(gòu)。4a(CCDC: 935 919)屬三斜晶系，空間群Pī, 晶胞參數(shù)a=6.881(2) ?,b=9.768(2) ?,c=11.809(2) ?,β=104.125(10)°,V=732.1 ?3,Dc=1.331 mg·cm-3,Z=2,F(000)=308,μ=0.090 mm-1。并對(duì)環(huán)合反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。

4-氯煙酸; 芳基乙腈; 氮雜異香豆素; 合成; 反應(yīng)機(jī)理

異香豆素,化學(xué)名為1H-2-苯并吡喃-1-酮，是諸多天然產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)，具有廣泛的抗菌和抗腫瘤活性[1-5]。氮雜異香豆素化合物(P)是異香豆素的重要衍生物，生物活性較好，在制藥和合成領(lǐng)域均有應(yīng)用。P的合成方法主要有以下三種：(1)Bolin等[6]以5-甲基煙酸甲酯和二氫吡喃酮為原料，二異丁基氨基鋰為催化劑，在低溫(-78 ℃)下反應(yīng)制得P。該方法反應(yīng)條件苛刻，二異丁基氨基鋰價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。(2)Frolova等[7]報(bào)道了3-氨基-5-羥基吡唑，2-羥基-4-硝基苯甲醛和1-乙氧基戊二酮一鍋法反應(yīng)合成P。該方法雖然反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，但原料成本較高，同樣不適合工業(yè)化。(3)Ajana等[8]以4-乙炔基-喹啉-3-甲酸乙酯為原料，在氟化鉀催化下經(jīng)自環(huán)合反應(yīng)合成P。該方法步驟簡(jiǎn)單，但原料較難獲取，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 1

因此，尋找一條簡(jiǎn)便高效的合成P的工藝路線具有較高的應(yīng)用價(jià)值。本文以4-氯煙酸和芳基乙腈(1a～1c)為原料，經(jīng)取代和環(huán)合兩步反應(yīng)合成了3個(gè)新型的氮雜異香豆素化合物(3a～3c, Scheme 1)，收率32.1%～89.0%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR, ESI-MS和元素分析表征。用X-單晶衍射研究了3a的亞甲基衍生物(4a)的晶體結(jié)構(gòu)。并對(duì)環(huán)合反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器和試劑

XRC-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Brucker AC 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolex FI-IR-170型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent 1260 Ion Trap LC-MS 500型質(zhì)譜儀；ThermoFinnigan Flash EA 1112型元素分析儀;Rigaku AFC 10型X-單晶衍射儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 2a～2c的合成(以2a為例)

在反應(yīng)瓶中加入4-氯煙酸3.2 g(20 mmol),叔丁醇鉀4.5 g和N-甲基吡咯烷酮(NMP)15 mL，攪拌使其溶解；滴加苯乙腈(1a) 20 mmol的NMP(10 mL)溶液，滴畢(10 min),于135 ℃反應(yīng)1 h[TLC檢測(cè)，展開(kāi)劑：V(乙醇) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]。冷卻至室溫，加水100 mL，用乙酸乙酯(3×40 mL)洗滌，于0 ℃用濃鹽酸調(diào)至pH≈3，靜置，析出大量固體，抽濾，濾餅干燥得棕黃色固體2a。

用類似的方法合成棕黃色固體2b和2c。

4-[氰基(苯基)甲基]煙酸(2a)：收率66.2%, m.p.196～200 ℃(decomposed);1H NMRδ: 9.07(s, 1H, 8-H), 8.81(d,J=5.2 Hz, 1H, 6-H), 7.56(d,J=5.2 Hz, 1H, 5-H), 7.42～7.29(m, 5H, ArH), 6.66(s, 1H, CHCN); IRν: 2 963, 2 399, 1 704, 1 595, 1 298 cm-1; ESI-MSm/z(%): 239.2(100){[M+H]+}, 240.1(9){[M+2]+}。

4-[氰基(對(duì)甲基苯基)甲基]煙酸(2b)：收率65.6%, m.p.215～220 ℃(decomposed);1H NMRδ: 9.06(s, 1H, 3-H), 8.80(d,J=5.2 Hz, 1H, 6-H), 7.55(d,J=5.2 Hz, 1H, 5-H), 7.35(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.21(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 6.64 (s, 1H, CHCN), 2.43(s, 3H, CH3); IRν: 2 965, 2 401, 1 705, 1 591, 1 301 cm-1; ESI-MSm/z(%): 253.3(100){[M+H]+}。

4-[氰基(對(duì)氯苯基)甲基]煙酸(2c)：收率65.2%, m.p.235～243 ℃(decomposed);1H NMRδ: 9.09(s, 1H, 3-H), 8.83(d,J=5.2 Hz, 1H, 6-H), 7.57(d,J=5.0 Hz, 1H, 5-H), 7.52(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.35(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 6.66(s, 1H, CHCN); IRν: 2 936, 2 392, 1 712, 1 599, 1 305 cm-1; ESI-MSm/z(%): 273.1(100){[M+H]+}。

(2) 3a～3c的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入2 1.89 mmol，碳酸鉀0.28 g和丙酮20 mL，攪拌下滴加硫酸二甲酯0.25 g的丙酮(10 mL)溶液，于室溫反應(yīng)至反應(yīng)液呈橘紅色。加水100 mL，析出大量固體，抽濾，濾餅干燥得淡黃色固體3。

3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮(3a)：收率89.0%, m.p.202～204 ℃(decomposed)；1H NMRδ: 8.92(s, 1H, 8-H), 8.28(d,J=5.7 Hz, 1H, 6-H), 7.54～7.30(m, 5H, ArH), 7.02(s, 2H, NH2), 6.55(d,J=5.7 Hz, 1H, 5-H); IRν: 3 302, 3 160, 1 734, 1 587, 1 301, 1 182 cm-1; ESI-MSm/z(%): 239.3(100){[M+H]+}; Anal.calcd for C14H10N2O2: C 70.58, H 4.23, N 11.76, O 13.43; found C 70.61, H 4.22, N 11.74, O 13.42。

3-氨基-4-對(duì)甲基苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮(3b)：收率75.5%, m.p.220～227 ℃(decomposed)；1H NMRδ: 9.22(s, 1H, 8-H), 8.38(d,J=5.8 Hz, 1H, 6-H), 7.35(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.21(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 6.80(d,J=5.8 Hz, 1H, 5-H), 4.78(s, 2H, NH2), 2.44(s, 3H, CH3); IRν: 3 327, 3 157, 1 719, 1 584, 1 301, 1 180 cm-1; ESI-MSm/z(%): 253.3(100){[M+H ]+}; Anal.calcd for C15H12N2O2: C 71.42, H 4.79, N 11.10, O 12.68; found C 71.49, H 4.78, N 11.08, O 12.63。

3-氨基-4-對(duì)氯苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮(3c)：收率32.1%, m.p.232～239 ℃(decomposed)；1H NMRδ: 9.21(s, 1H, 8-H), 8.36(d,J=5.8 Hz, 1H, 6-H), 7.64(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.52(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 6.79(d,J=5.8 Hz, 1H, 5-H), 4.76(s, 2H, NH2); IRν: 3 311, 3 171, 1 753, 1 591, 1 303, 1 185 cm-1; ESI-MSm/z(%): 273.3(100){[M + H]+}; Anal.calcd for C14H9ClN2O2: C 61.66, H 3.33, N 10.27, O 11.73; found C 61.71, H 3.33, N 10.24, O 11.70。

1.3晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定

3a可能有兩種結(jié)構(gòu)(A和B, Chart 1)，難以用核磁和質(zhì)譜等方法辨別。此外，3a也難直接形成單晶。因此，用N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛對(duì)3a進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍生，經(jīng)亞甲基化反應(yīng)合成4a(Scheme 2)，再用X-單晶衍射儀測(cè)定其晶體結(jié)構(gòu)。

將單晶4a(0.47 mm×0.42 mm×0.34 mm)置于衍射儀上，在153 K用經(jīng)石墨單色器單色化的MoKα射線(λ=0.710 73 ?)，以ψ-ω掃描方式在2.63°≤θ≤29.14°內(nèi)收集衍射數(shù)據(jù)9 185個(gè)，其中3 852個(gè)可觀察點(diǎn)[I>2σ(I)]用于晶體結(jié)構(gòu)解析，非氫原子經(jīng)Fourier擬合后確定，全部非氫原子坐標(biāo)和各項(xiàng)異性熱參數(shù)用全矩陣最小二乘法修正，結(jié)構(gòu)采用SHELXS97程序包解析[9]。4a(CCDC: 935 919)的晶體學(xué)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

Chart 1

Scheme 2表1　4a的晶體學(xué)參數(shù) Table 1　Crystal data and refinement details of 4a

Comp4aEmpiricalformula(Weight)C17H15N3O2(293.32)SpacegroupPīa/?6.881(2)b/?9.768(2)c/?11.809(2)β/(°)104.125(10)V/?3732.1(3)Z2θrange/(°)2.63～29.14μ/mm-10.090F(000)308Limitingindices-8≤h≤9,-13≤k≤13,-16≤l≤16Goodness-of-fitonF20.999R1,ωR2[I>2σ(I)]0.0430,0.1054R1,ωR2(alldata)0.0572,0.1136Δρmax(Δρmin)/e·?-30.260(-0.179)

2　結(jié)果與討論

2.1合成

在取代反應(yīng)中，曾嘗試用甲醇鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉替代叔丁醇鉀作催化劑，基本不反應(yīng)。其原因可能為：(1)甲醇鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀的堿性弱于叔丁醇鉀；(2)甲醇鈉只能用甲醇為溶劑，反應(yīng)溫度過(guò)低，氫氧化鈉和氫氧化鉀在NMP中溶解度很低，催化性能大大降低。用DMSO和DMF作溶劑，收率均低于NMP。

在環(huán)合反應(yīng)中，只加入丙酮和碳酸鉀，基本不反應(yīng)。加入硫酸二甲酯后，反應(yīng)迅速進(jìn)行。其可能原因在于：硫酸二甲酯可使2中羧基甲基化。但實(shí)際上甲基化產(chǎn)物卻很少，大部分已經(jīng)轉(zhuǎn)化為環(huán)合產(chǎn)物。

2.2晶體結(jié)構(gòu)

圖2為4a的晶體結(jié)構(gòu)圖。由圖2分析可知，3a的結(jié)構(gòu)為結(jié)構(gòu)B。

圖2 4a的晶體結(jié)構(gòu)Figure 2 Crystal structure of 4a

4a的俯視晶胞圖見(jiàn)圖3，氫鍵數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，部分鍵長(zhǎng)和鍵角數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。由圖3可見(jiàn)， 4a中分子間的作用主要是兩種C—H┈O，該氫鍵與周?chē)有纬闪h(huán)。此外，4a分子間的π┈π作用[Cg1—Cg1 3.692(2) ?]和C—H┈π作用進(jìn)一步穩(wěn)定了4a的結(jié)構(gòu)。

圖3 4a沿a方向的俯視晶胞圖(虛線代表氫鍵)Figure 3 The crystal packing of 4a viewed along the a axis表2　4a的部分鍵長(zhǎng)和鍵角 Table 2　Selected bond lengths and angles of 4a

BondLengh/?BondAngle/(°)O1—C61.378(1)C15—N2—C5120.8(1)O2—C61.207(1)N2—C5—O1116.4(1)N1—C11.351(2)O2—C6—O1117.1(1)N2—C51.356(1)O1—C6—C7116.3(1)N3—C161.452(2)C6—O1—C5123.4(1)C1—C21.372(2)N2—C5—C4122.2(1)O1—C51.387(1)C4—C5—O1121.4(1)N1—C81.331(2)O2—C6—C7126.7(1)N2—C151.307(1)N3—C151.332(2)N3—C171.455(2)

表3　4a的氫鍵鍵長(zhǎng)和鍵角

a2-x, 1-y, 1-z;b1-x, 1-y, 1-z;c-x, 1-y, -z; Cg1和Cg2分別為4a吡啶環(huán)和苯環(huán)的質(zhì)心。

Scheme 3

2.3環(huán)合反應(yīng)機(jī)理

硫酸二甲酯在環(huán)合反應(yīng)過(guò)程中起催化作用，其可能反應(yīng)機(jī)理為(Scheme 3)。由Scheme 3可見(jiàn)，2a的羧基在堿性條件下形成氧負(fù)離子(中間態(tài)5); 5進(jìn)攻硫酸二甲酯的硫原子，脫除一分子甲醇形成中間態(tài)(6); 6中氧原子進(jìn)攻氰基碳原子轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g態(tài)(7)； 7脫除一分子硫酸二甲酯得8； 8經(jīng)分子內(nèi)1,3-氫遷移得3a。

3　結(jié)論

以4-氯煙酸和芳基乙腈為原料，經(jīng)取代和環(huán)合反應(yīng)合成了3個(gè)新型的氮雜異香豆素化合物(3a～3c)，收率32.1%～89.0%;用X-單晶衍射研究了3a的亞甲基衍生物(4a)的晶體結(jié)構(gòu);并對(duì)環(huán)合反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。

[1]王軍,林永成,吳雄宇,等. 從南海紅樹(shù)內(nèi)生真菌No.2533分離出新的異香豆素[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2001,40(1):127-128.

[2]郝光,王振國(guó),付文艷,等. 香豆素類化合物抗腫瘤作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志,2008,33(18):2016-2019.

[3]Stanchev S, Momekov G, Jensen F,etal. Synthesis,computational study and cytotoxic activity of new 4-hydroxycoumarin derivatives[J].Eur J Med Chem,2008,43(4):694-706.

[4]Hafez O M A, Amin K M, Abdel-Latif N A,etal. Synthesis and antitumor activity of some new xanthotoxin derivatives[J].Eur J Med Chem,2009,44(7):2967-2974.

[5]李麗,楊錦飛,袁相愛(ài). 異香豆素類化合物的合成研究及新進(jìn)展[J].南京師范大學(xué)學(xué)報(bào)(工程技術(shù)版),2005,5(2):64-67.

[6]Bolin D R, Devicente F J, Hermann J C,etal. Preparation of pyranopyridone inhibitors of tankyrase:WO 2013 189 904[P].2013.

[7]Frolova L V, Malik I, Uglinskii P Y,etal. Multicomponent synthesis of 2,3-dihydrochromeno[4,3-d]pyrazolo[3,4-b]pyridine-1,6-diones:A novel heterocyclic scaffold with antibacterial activity[J].Tetrahedron Lett,2011,52(49):6643-6645.

[8]Ajana W, Feliu L, Alvarez M,etal. Synthesis of two pyranoquinolinones:What is the structure of cherimoline?[J].Tetrahedron Lett,1998,54(17):4405-4412.

[9]Sheldrick G M. A short history of SHELX[J].Acta Crystallogr,2008,A64:112-122.

Synthesis of Novel 1H-pyrano[3,4-c]pyridin-1-one Derivatives

ZHU Yan,WU Jian-yong,YANG Xiao-le,CHEN Cong-hui,XU Feng*, YANG Zhen-zhen,WU Han-gui

(Chemical Pharmaceutical Research Institute, Taizhou Vocational & Technical College, Taizhou 318000, China)

Three novel 1H-pyrano[3,4-c]pyridin-1-one derivatives(3a～3c), in yield of 32.1%～89.0%, were synthesized by a two-step reaction of condensation and cyclization, using 4-chloronicotinic acid and aryl acetonitrile as starting matierials. The structures were characterized by1H NMR, IR, ESI-MS and elemental analysis. The crystal data of 4a(methylene derivative of 3a) were investgated by X-single crystal diffraction. 4a(CCDC: 935 919) belongs to triclinic system, space groupPīwitha=6.881(2) ?,b=9.768(2) ?,c=11.809(2) ?,β=104.125(10)°,V=732.1 ?3,Dc=1.331 mg·cm-3,Z=2,F(000)=308,μ=0.090 mm-1. The mechanism of cyclization was discussed.

4-chloronicotinic acid; aryl acetonitrile; 1H-pyrano[3,4-c]pyridin-1-one; synthesis; reaction mechanism

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.16049

2016-02-03

浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新項(xiàng)目(2015R462001); 臺(tái)州市海洋資源開(kāi)發(fā)與利用創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)子項(xiàng)目(HYYB201402)

朱巖(1993-)，男，漢族，浙江安吉人，?？粕?，主要從事藥物及中間體的合成研究。

通信聯(lián)系人：徐峰，博士，副教授， E-mail: xufeng901@126.com

O626

A