王玉華，夏靜雯，葛俊煒

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·論著·

阿司匹林抵抗與冠心病并2型糖尿病患者主要不良心血管事件的相關(guān)性分析

王玉華，夏靜雯，葛俊煒

200137上海市第七人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

【摘要】目的探討阿司匹林抵抗(AR)與冠心病并2型糖尿病(T2DM)患者主要不良心血管事件(MACE)的相關(guān)性。方法選取2013年1月—2014年6月上海市第七人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的冠心病并T2DM患者124例，入院后均在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用阿司匹林，首次劑量300 mg，而后100 mg/d繼續(xù)維持治療。分別于給藥前、給藥后7～10 d檢測血小板聚集率，根據(jù)AR情況將所有患者分為AR組31例和阿司匹林敏感(AS)組93例，記錄患者的性別、年齡、個人史(飲酒、吸煙等)、既住史(高血壓等)、體質(zhì)指數(shù)、血壓(收縮壓、舒張壓)、空腹血糖(FBG)、血脂指標(biāo)〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、凝血功能、C反應(yīng)蛋白、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平等。隨訪6～12個月，分析MACE發(fā)生情況及AR與冠心病并T2DM患者MACE的相關(guān)性。結(jié)果AR組患者MACE發(fā)生率高于AS組(P<0.05)；其中AR組急性冠脈綜合征、心肌梗死發(fā)生率高于AS組(P<0.05)，而兩組患者心源性死亡、心房顫動發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪期間40例患者出現(xiàn)MACE(MACE組)，84例患者未出現(xiàn)MACE(非MACE組)。MACE組和非MACE組患者性別、冠心病病程、T2DM病程、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、TC、HDL-C、C反應(yīng)蛋白比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；MACE組患者年齡、存在AR者所占比例高于非MACE組，體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、TG、LDL-C、FBG、HbA1c低于非MACE組(P<0.05)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡〔OR=20.328，95%CI(1.875，278.543)〕、收縮壓〔OR=5.736，95%CI(2.457，21.035)〕、LDL-C〔OR=12.244，95%CI(1.057，28.587)〕、FBG〔OR=6.024，95%CI(2.003，22.567)〕、HbA1c〔OR=2.254，95%CI(1.154，4.675)〕及AR〔OR=21.658，95%CI(3.032，200.457)〕與MACE的發(fā)生有回歸關(guān)系(P<0.05)。結(jié)論存在AR的冠心病并T2DM患者MACE、急性冠脈綜合征、心肌梗死發(fā)生率高，預(yù)后不良，年齡、收縮壓、LDL-C、FBG、HbA1c及AR與MACE的發(fā)生有關(guān)，AR是MACE的獨立危險因素，AR的產(chǎn)生易導(dǎo)致冠心病并T2DM患者預(yù)后不良。

【關(guān)鍵詞】冠心??；糖尿病，2型；阿司匹林抵抗；主要不良心血管事件

王玉華，夏靜雯，葛俊煒.阿司匹林抵抗與冠心病并2型糖尿病患者主要不良心血管事件的相關(guān)性分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：24-27，35.[www.syxnf.net]

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冠心病尤其是急性心肌梗死是我國心血管疾病患者的主要死因。目前研究表明，冠心病及急性冠脈綜合征與高血壓、高脂血癥、肥胖、吸煙、血小板聚集等多種因素相關(guān)[1]，阿司匹林為預(yù)防冠心病并發(fā)癥的一線藥物[2]。心腦血管事件是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者常見的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者致殘率、致死率增高的主要原因。阿司匹林是心腦血管事件一、二級預(yù)防的基礎(chǔ)用藥，是T2DM的一級預(yù)防用藥[3]，但在臨床治療中，大部分患者會出現(xiàn)阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)，導(dǎo)致阿司匹林在體內(nèi)不能有效抑制血小板或加重冠狀動脈原有血栓，進而引發(fā)急性冠脈綜合征[4]，嚴重影響患者預(yù)后[5]。本研究旨在探討AR與冠心病并T2DM患者主要不良心血管事件(MACE)的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2013年1月—2014年6月上海市第七人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的冠心病并T2DM患者124例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)冠心病的診斷符合文獻[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，T2DM的診斷符合2005年美國糖尿病協(xié)會(ADA)制定的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)無服用阿司匹林史或近2周內(nèi)未服用過阿司匹林。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有卒中或心肌梗死病史者；(2)既往有嚴重肝腎功能損傷、出血性疾病、免疫性疾病或惡性腫瘤者；(3)對阿司匹林過敏者。所有患者中男72例，女52例；年齡46～75歲；冠心病病程1～12年，T2DM病程1～18年?；颊呔鶎Ρ狙芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺?；本研究經(jīng)院倫理委員會審查通過。

1.2治療方法患者需改變生活習(xí)慣，如戒煙限酒，低鹽低脂飲食，適當(dāng)體育鍛煉，控制體質(zhì)量等，給予活血化瘀、調(diào)脂等藥物治療以穩(wěn)定斑塊、緩解心絞痛、降低心肌耗氧量，口服藥物或胰島素等進行降血糖治療，并均給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130078)治療，首次劑量為300 mg，而后以100 mg/d的劑量維持治療。

1.3AR檢測方法患者分別于給藥前、給藥后7～10 d空腹抽取靜脈血約5 ml，采用PACKS-4型四通道型血小板測試儀(美國Helena公司提供)及誘導(dǎo)劑(美國Sigma公司提供)5.0 μmol/L二磷酸腺苷、500 μg/ml花生四烯酸檢測血小板聚集率。首先將標(biāo)本放置在含有0.5 ml的 3.8%枸 櫞 酸 鈉溶液的硅化試管中，輕輕顛倒搖勻10次，通過離心機800 r/min離心10 min，而后提取富含血小板的血漿；其次將剩余標(biāo)本3 000 r/min離心10 min，而后提取富含血小板的血漿；最后利用PPP進行空白對照，檢測血小板聚集率，記錄最大的血小板聚集率。為確保檢測結(jié)果的穩(wěn)定性和一致性，本試驗均由同一名檢驗師在相同條件下進行離心后于3 h內(nèi)完成，且同一標(biāo)本重復(fù)檢測3次，取最大血小板聚集率的平均值。參照李艷玲等[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在500 μg/ml 丙烯酸(AA)濃度下的最大血小板聚集率≥20%或10 μmol/L ADP濃度下的最大血小板聚集率≥70%則考慮為AR，否則為阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)。將所有患者分為AR組31例和AS組93例。

1.4觀察指標(biāo)詳細詢問并記錄每位患者的性別、年齡、個人史(飲酒、吸煙等)、既住史(高血壓等)，測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)，測量血壓(收縮壓、舒張壓)，采用全自動生化儀檢測空腹血糖(FBG)、血脂指標(biāo)〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、凝血功能、C反應(yīng)蛋白等，采用高壓液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。通過電話或門診隨訪等方式隨訪6～12個月，以患者出現(xiàn)MACE(急性冠脈綜合征、心肌梗死、心源性死亡、心房顫動等)為終點事件，若患者在隨訪過程中死亡則剔除研究。

2　結(jié)果

2.1MACEAR組患者MACE發(fā)生率高于AS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中AR組急性冠脈綜合征、心肌梗死發(fā)生率高于AS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

(P<0.05)，而兩組患者心源性死亡、心房顫動發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2單因素分析將出現(xiàn)MACE的患者40例作為MACE組，未出現(xiàn)MACE的患者84例作為非MACE組。兩組患者性別、冠心病病程、T2DM病程、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、TC、HDL-C、C反應(yīng)蛋白比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；MACE組患者年齡、AR發(fā)生率高于非MACE組，體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、TG、LDL-C、FBG、HbA1c低于非MACE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1　兩組患者MACE發(fā)生情況比較〔n(%)〕

注：MACE=主要不良心血管事件

2.3多因素分析根據(jù)變量入選與剔除標(biāo)準(zhǔn)(α入=0.05，α出=0.10)及臨床經(jīng)驗將年齡、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、TG、LDL-C、FBG、HbA1c(賦值：連續(xù)變量)、AR(賦值：無=0，有=1)為自變量，以冠心病并T2DM患者MACE(賦值：無=0，有=1)為因變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、收縮壓、LDL-C、FBG、HbA1c及AR與MACE的發(fā)生有回歸關(guān)系(P<0.05，見表3)。

表2　冠心病并T2DM患者MACE影響因素的單因素分析結(jié)果

注：a為t值；1 mm Hg=0.133 kPa;T2DM=2型糖尿病，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)BG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，AR=阿司匹林抵抗

表3冠心病并T2DM患者MACE影響因素的多因素logistic分析

Table 3Multivariate logistic regression analysis on influencing factors of MACE in coronary heart disease patients complicated with T2DM

變量βSEWaldχ2值dfP值OR(95%CI)年齡3.0121.3367.0811<0.0120.328(1.875,278.543)體質(zhì)指數(shù)0.2140.2471.22110.2012.314(0.144,3.149)收縮壓1.7470.43612.3451<0.015.736(2.457,21.035)舒張壓0.1120.0351.61610.3541.116(0.194,2.224)TG1.2470.5451.34510.3561.364(0.324,3.621)LDL-C2.5052.3449.5241<0.0112.244(1.057,28.587)FBG1.7962.0218.6541<0.016.024(2.003,22.567)HbA1c0.8121.86416.5411<0.012.254(1.154,4.675)AR3.0751.46720.3691<0.0121.658(3.032,200.457)

3　討論

T2DM是冠心病的主要危險因素之一，冠心病合并T2DM屬于高危亞組，其病死率和致殘率均較高，阿司匹林是治療冠心病并T2DM的常用藥物，也是各指南推薦藥物，可控制高危因素，有利于疾病的治療。但仍有少部分患者積極治療后未達到預(yù)期效果，血小板仍處于高度激活狀態(tài)，這種現(xiàn)象稱為AR[8]，李慧娟等[9]研究證實，心血管疾病并AR患者預(yù)后差。

阿司匹林主要通過與血小板的環(huán)氧合酶活性位點絲氨酸產(chǎn)生共價鍵性乙?；乖撁甘艿揭种疲瑥亩钄郃A通過環(huán)氧合酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎丨h(huán)內(nèi)過氧化物，進而減少血栓素A2(TXA2)的形成，故臨床上常用ADP或AA誘導(dǎo)血小板聚集以便能夠較靈敏地反映此抑制結(jié)果。AR的產(chǎn)生原因可能與非血小板源性TXA2生成增多、血小板活化通路上調(diào)、血小板更新率加快、阿司匹林劑量及患者依從性差等有關(guān)[10]。

目前關(guān)于AR發(fā)生率的研究暫無統(tǒng)一數(shù)據(jù)，可能與調(diào)查入組的樣本量、方法不同等有關(guān)。ANGIOLILLO等[11]研究表明，缺血性腦卒中患者AR發(fā)生率為6%～60%。FATEH-MOGHADAM等[12]研究報道，T2DM患者AR發(fā)生率為21.5%，明顯高于非糖尿病患者。慢性高血糖可損傷血管壁，可使血管內(nèi)皮細胞、單核巨噬細胞等炎性細胞的環(huán)氧合酶-2表達上調(diào)，進而產(chǎn)生不被阿司匹林抑制的TXA2。本研究結(jié)果顯示，AR組MACE及急性冠脈綜合征、心肌梗死發(fā)生率高于AS組，與王志軍等[13]研究結(jié)果一致。

導(dǎo)致冠心病并T2DM患者預(yù)后不良的因素很多，本研究中多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、收縮壓、LDL-C、FBG、HbA1c及AR與MACE的發(fā)生有回歸關(guān)系。高齡、高血壓、高脂血癥、高血糖等均是導(dǎo)致冠心病或T2DM患者預(yù)后不良的傳統(tǒng)危險因素[14-18]。目前AR的發(fā)生機制尚不完全明確，大多數(shù)研究顯示可能與以下因素有關(guān)：(1)血小板的活化途徑異常[19]；(2)藥物的相互作用(同時使用他汀類藥物、降糖藥物、質(zhì)子泵抑制劑等)、性別、年齡、藥物的使用時間和劑量等[20]；(3)環(huán)氧合酶基因多態(tài)性及環(huán)氯合酶2的過量表達[21]，若存在上述影響因素，臨床則需注意AR的發(fā)生。AR可能與高糖狀態(tài)下氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙，纖溶蛋白系統(tǒng)功能紊亂，凝血因子水平升高有關(guān)[22-23]，可導(dǎo)致心腦血管缺血性疾病發(fā)生率增高，如腦梗死、心肌梗死等。但由于本研究樣本量較小，觀察時間短，觀察指標(biāo)較少，未能探討確切機制，有待進一步擴大樣本量進行前瞻性研究。

綜上所述，存在AR的冠心病并T2DM患者MACE發(fā)生率高，年齡、收縮壓、LDL-C、FBG、HbA1c及AR與MACE的發(fā)生有關(guān)，AR是冠心病并T2DM患者出現(xiàn)MACE的獨立危險因素，AR的產(chǎn)生易導(dǎo)致冠心病并T2DM患者預(yù)后不良。冠心病并T2DM患者在抗血小板聚集治療的過程中應(yīng)積極控制危險因素，警惕AR的發(fā)生，及時監(jiān)測血小板聚集率、血糖及代謝指標(biāo)，早期識別AR，從而制定個體化的治療方案，以達到更好的抗血栓效果。

作者貢獻：王玉華進行實驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；葛俊煒進行實驗實施、評估、資料收集；夏靜雯進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李越娜)

通信作者：夏靜雯，200137上海市第七人民醫(yī)院心血管內(nèi)科；E-mail：wangyuhuawang123@163.com

【中圖分類號】R 541.4R 587.1

【文獻標(biāo)識碼】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.007

(收稿日期：2016-04-20；修回日期：2016-07-12)

Correlation between Aspirin Resistance and Major Adverse Cardiovascular Events in Coronary Heart Disease Patients Complicated with Type 2 Diabetes Mellitus

WANGYu-hua，XIAJing-wen，GEJun-wei.

DepartmentofCardiovascularMedicine，theSeventhPeople′sHospitalofShanghai，Shanghai200137，ChinaCorrespondingauthor：XIAJing-wen，DepartmentofCardiovascularMedicine，theSeventhPeople′sHospitalofShanghai，Shanghai200137，China；E-mail：wangyuhuawang123@163.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation between aspirin resistance and major adverse cardiovascular events(MACE)in coronary heart disease patients complicated with diabetes mellitus(T2DM).MethodsFrom January 2013 to June 2014，a total of 124 coronary heart disease patients complicated with T2DM were selected in the Department of Cardiovascular Medicine，the Seventh People′s Hospital of Shanghai，all of them received conventional treatment and aspirin(300 mg as the first dose，100 mg per day as the maintenance dose).Platelet aggregation rate was detected before treatment and within 7 to 10 days after treatment，all of the patients were divided into A group(with aspirin resistance，n=31)and B group(with aspirin sensitivity，n=93) according to the detection result of platelet aggregation rate；gender，age，personal history(including drinking，smoking and so on)，medical history(including hypertension and so on)，BMI，blood pressure(including SBP and DBP)，F(xiàn)BG，blood lipids index(including TC，TG，LDL-C and HDL-C)，coagulation function，CRP and HbA1cwere recorded.All of the patients were followed up for 6 to 12 months，incidence of MACE and influencing factors of MACE in coronary heart disease patients complicated with T2DM were analyzed.ResultsThe incidence of MACE of A group was statisticlly significantly higher than that of B group(P<0.05);thereinto the incidence of acute coronary syndrome and myocardial infarction of A group was statistically significantly higher than that of B group，respectively(P<0.05)，while no statistically significant differences of incidence of cardiac death or atrial fibrillation was found between A group and B group(P>0.05).Of the 124 patients，40 cases occurred MACE during the follow-up were served as C group，other 84 patients did not occurred MACE were served as D group.No statistically significant differences of gender，course of coronary heart disease，course of T2DM，smoking rate，drinking rate，incidence of hypertension， TC，HDL-C or CRP was found between the C group and D group(P>0.05)；age and proportion of patients with aspirin resistance of C group were statistically significantly higher than those of D group，while BMI，SBP，DBP，TG，LDL-C，F(xiàn)BG and HbA1cof C group were statistically significantly lower than those of D group(P<0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that，age〔OR=20.328，95%CI(1.875，278.543)〕，SBP〔OR=5.736，95%CI(2.457，21.035)〕，LDL-C〔OR=12.244，95%CI(1.057，28.587)〕，F(xiàn)BG〔OR=6.024，95%CI(2.003，22.567)〕，HbA1c〔OR=2.254，95%CI(1.154，4.675)〕and aspirin resistance〔OR=21.658，95%CI(3.032，200.457)〕had regressive correlations with MACE in coronary heart disease patients complicated with T2DM(P<0.05).ConclusionAspirin resistance can increase the risk of MACE，acute coronary syndrome and myocardial infarction in coronary heart disease patients complicated with T2DM，that lead to poor prognosis，meanwhile age，SBP，LDL-C，F(xiàn)BG，HbA1cand aspirin resistance have correlations with MACE，aspirin resistance is one the risk factors of MACE.

【Key words】Coronary disease；Diabetes mellitus，type 2；Aspirin resistance；Major adverse cardiovascular events