黃　睿，薛紅霞，張　寧

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110004

英夫利昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

黃睿，薛紅霞，張寧*

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽

[摘要]目的探討英夫利昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效，為臨床合理用藥提供參考。方法回顧性分析我院風(fēng)濕免疫科2013年10月至2015年6月收治的30例患者應(yīng)用英夫利昔單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的情況，觀察患者治療前后癥狀、體征及實驗室檢查等情況。結(jié)果治療后患者的血沉和CRP明顯降低，病情活動情況明顯減輕。30例患者中，1例出現(xiàn)局部注射反應(yīng)，2 d內(nèi)可自動消失。其余患者未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論英夫利昔單抗能明顯改善RA等風(fēng)濕免疫疾病的炎癥反應(yīng)，抑制關(guān)節(jié)破壞進展，改善患者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]英夫利昔單抗；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；

0　引言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，呈慢性進行性發(fā)展，多數(shù)及典型患者以累及周身小關(guān)節(jié)為主。有資料表明,RA在我國的患病率大約為0.32%～0.36%，在西方國家為1%[1]。RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織化學(xué)分析提示，TNF-α存在其滑膜襯細(xì)胞層，尤其是血管翳與軟骨交界處[2-3]；RA患者經(jīng)治療病情緩解后，患者血清TNF-α水平可隨其他有關(guān)RA活動性指標(biāo)的改善而明顯降低。英夫利昔單抗作為一種新型可治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑，在臨床實踐中正逐步得到推廣應(yīng)用。英夫利昔單抗(Infliximab)是一種針對TNF-α，人鼠嵌合的單克隆抗體，和人體中多種形式的TNF-α具有很強的結(jié)合能力，可以有效阻斷TNF-α的病理作用，以達(dá)到治療疾病的目的，同時還具有較高的耐受性及安全性，因此是治療RA的新選擇。本研究通過回顧性分析應(yīng)用英夫利昔單抗的RA患者的臨床資料，觀察英夫利昔單抗的臨床療效。

1　資料與方法

1.1病例選擇30例入選病例均來自2013年10月至2015年6月我院風(fēng)濕免疫科門診或住院部的RA患者。30例患者中男10例，女20例；年齡24～72歲，平均年齡(52.6±14.2)歲；病程4個月～50年，平均病程為(8.46±7.54)年。治療前，向患者充分交代所用藥物的常見不良反應(yīng)和可能發(fā)生的不良事件，在獲得患者書面知情同意后，確定為試驗對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(ACR/EULAR)的RA分類標(biāo)準(zhǔn)；②用藥前病情活動[病情活動的判斷指標(biāo)為：a.關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥6個；b.關(guān)節(jié)壓痛數(shù)≥6個；c.晨僵持續(xù)時間≥45 min；d.紅細(xì)胞沉降率(ESR)≥28 mm/h和/或C反應(yīng)蛋白(CRP)≥20 μg/mL]；③所有患者使用非甾體抗炎藥在應(yīng)用英夫利昔單抗治療前停用1個月以上，均使用慢作用藥物(甲氨蝶呤)治療前3個月已達(dá)穩(wěn)定劑量。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；②孕婦、哺乳期婦女；③活動性感染和/或具有高度感染機會的患者；④對英夫利昔單抗嚴(yán)重過敏者；⑤惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群；⑥近1個月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者；⑦診斷有其他自身免疫疾病者。

1.2給藥方法第0、2、6、10、16周，分別靜脈給予Infliximab(類克)，劑量為3 mg/kg。

1.3觀察指標(biāo)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)、ESR、CRP、類風(fēng)濕因子(RF)、病情活動性評分(DAS28)等。

1.4療效評估采用DAS28評分，DAS28 包括人體28個(組)關(guān)節(jié)的壓痛計數(shù)，腫脹計數(shù)，ESR或CRP的水平以及患者的自身綜合評估4個項目，應(yīng)用公式加以運算，最后得出一個分?jǐn)?shù)，用來評估類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病活動性。 DAS28的分?jǐn)?shù)最低為0.7，最高為9?？砂凑?DAS28 將疾病的活動性分為4級，緩解(<2.6)、輕度活動(2.6～3.2)、中度活動(3.2～5.1)和重度活動(>5.1)。如果在接受治療后，患者的DAS28降低>1.2，說明該治療很有效果，DAS28降低0.6～1.2，說明有一些效果，如果DAS28降低<0.6或DAS28仍然在5.1以上，說明該治療無效。

1.5不良反應(yīng)隨時記錄不良反應(yīng)發(fā)生的時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間，采取措施及結(jié)果，是否需要終止治療。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件，組間比較采用配對樣本的t檢驗方法，相關(guān)性檢驗采用直線相關(guān)分析并計算Pearson相關(guān)系數(shù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1Infliximab治療RA前后各實驗室指標(biāo)的改善情況治療16周后復(fù)查血沉、CRP等指標(biāo)，同時再次對患者進行DAS28評分。結(jié)果表明，英夫利昔單抗可以明顯降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血沉和CRP，病情活動情況明顯減輕。見表1。

2.2部分患者Infliximab治療RA前后DAS28評分情況見表2。

2.3不良反應(yīng)30例患者中，有1例出現(xiàn)局部注射反應(yīng)，2 d內(nèi)可自動消失。其余患者未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

表1　Infliximab治療RA前后各實驗室指標(biāo)的改善情況

表2　部分患者Infliximab治療RA前后DAS28評分情況

注：**表示治療有明顯療效，*表示治療有一些效果

3　討論

RA是一種以慢性、進行性、反復(fù)發(fā)作且具有致畸性的對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，可累及心臟、肺臟等重要臟器的全身性自身免疫性疾病，如能早期發(fā)現(xiàn)并且在早期對RA患者進行有效的干預(yù)，可以顯著減少和延緩RA患者的關(guān)節(jié)侵蝕和破壞，降低其殘疾甚至死亡的可能[4-6]。在生物制劑出現(xiàn)之前，僅有有限的幾種藥物可用于緩解病情進展，并且其效果顯現(xiàn)并不明顯或較為緩慢，且因其中大部分藥物有相當(dāng)?shù)牟涣挤磻?yīng)或嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，造成患者依從性較差，無法堅持服藥，治療效果更加不令人滿意。

以往臨床上治療RA的藥物主要是非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善風(fēng)濕病情藥物及糖皮質(zhì)激素。NSAIDs可以通過抑制環(huán)氧化酶(COX),抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，具有鎮(zhèn)痛抗炎的作用。其起效快，可以改善關(guān)節(jié)炎癥狀，但不能控制病情發(fā)展，且對胃腸道，腎臟及心血管系統(tǒng)有一定的不良反應(yīng)。由于NSAIDs不能控制病情發(fā)展，所以與改變病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)合用，常用藥物包括：甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、來氟米特、羥氯喹等，雖然這些現(xiàn)有的藥物在控制RA患者的炎癥和疾病進展上起到一定作用,但這些藥物起效慢，臨床癥狀明顯改善大約需要1～6周，毒副作用較多。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，即使患者遵照醫(yī)囑，按時按量用藥，連續(xù)治療5～10年，或者堅持更長的用藥時間,疾病的活動指標(biāo)在一定程度上得到明顯的緩解和改善,但仍然不能阻止關(guān)節(jié)侵蝕和破壞的進展。除了上述藥物以外，既往對于DEMARS藥物效果不明顯的RA患者大多加用小劑量激素。小劑量糖皮質(zhì)激素能加速淋巴細(xì)胞凋亡，降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的數(shù)量并減弱中性粒細(xì)胞的吞噬作用，減少抗體的生成，從而達(dá)到降低免疫介導(dǎo)的炎癥，控制自身免疫疾病癥狀的作用，但其具有一定的不良反應(yīng)，并且效果有限，即使小劑量(5～10 mg/d)的潑尼松，長期連續(xù)口服也容易引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生，并且增加感染的機會。

TNF-α在正常人體內(nèi)可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，主要為單核/巨噬細(xì)胞分泌，其主要刺激因子包括細(xì)菌脂多糖、病毒、真菌、免疫復(fù)合物及其他細(xì)胞因子等；正常濃度下，其具有廣泛的生物學(xué)活性，是目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子中抗瘤作用最強的細(xì)胞因子;除對腫瘤細(xì)胞的增殖有直接抑制作用外，還可導(dǎo)致細(xì)胞壞死。腫瘤壞死因子對正常細(xì)胞的生長分化也有影響,同時可抗細(xì)菌和病毒，激活T 細(xì)胞,促進IL-21、IL-22 等的產(chǎn)生及分泌,誘發(fā)炎癥反應(yīng)等，此外，能摧毀腫瘤周圍的血管上皮組織,形成血栓，阻斷腫瘤的血液供應(yīng),導(dǎo)致腫瘤出血壞死。但其在高濃度時,超過生理量的TNF-α的產(chǎn)生和釋放會打破機體的免疫平衡,與其他炎癥因子如白介素等共同引起多種病理損傷。

英夫利昔單抗是一種生物制劑，是細(xì)胞因子TNF-α的抑制劑，TNF-α在RA患者中主要由血單核細(xì)胞和關(guān)節(jié)滑膜巨噬細(xì)胞分泌，也可由內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞等產(chǎn)生。RA 患者TNF-α及TNFR 水平在血清、滑膜、滑液中均升高，尤其是病情嚴(yán)重及活動期患者，其濃度與RA患者疾病嚴(yán)重程度一致，是RA發(fā)病過程中重要的促炎性細(xì)胞因子，在RA發(fā)病過程中的主要機制包括以下幾個方面：①誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，通過黏附分子介導(dǎo)促進白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附，進而導(dǎo)致局部炎癥；②TNF-α的高水平表達(dá)刺激滑膜的成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2，通過前列腺素E2在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，促進骨質(zhì)破壞和吸收,并可產(chǎn)生膠原酶，抑制骨膠原的合成；③促進軟骨細(xì)胞分泌纖維蛋白溶酶激活劑，使纖維蛋白酶原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，加速關(guān)節(jié)損傷；可增加滑膜、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生生長因子并釋放，進而使血管翳形成，滑膜肥厚。血管翳具有很強的破壞性，是造成關(guān)節(jié)破壞和畸形的病理基礎(chǔ)。同時，RA患者關(guān)節(jié)滑膜中的TNF-α可以通過下調(diào)人單核細(xì)胞亞鐵血紅素氧化酶-1(HO-1)的表達(dá)來促進炎癥反應(yīng)；以及通過下調(diào)相關(guān)編碼基因的反式作用因子水平，以減少骨髓細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)，進而降低骨髓細(xì)胞刺激T細(xì)胞的能力。因此，抑制TNF使得骨髓細(xì)胞恢復(fù)HLA-DR的表達(dá)，能夠使T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥得到一定改善[7]。同時，TNF-α拮抗劑可競爭性結(jié)合細(xì)胞表面TNF受體，減少TNF-α和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，使其不能發(fā)揮生理作用，減少了TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[8]。通過以上多種途徑，TNF-α拮抗劑比常用的DRAMS藥物MTX能更快地減輕早期RA癥狀，延緩關(guān)節(jié)破壞[6]。同時有報道，英夫利昔單抗可以降低TNF-α、IL-1、INF-γ、IL-6等Th1型細(xì)胞因子的水平，同時增強IL-10等Th2型細(xì)胞因子的效應(yīng)，這與MTX的作用機制各有側(cè)重，因此兩者聯(lián)合用藥可以互相補充，產(chǎn)生協(xié)同作用[9-10]。此外，英夫利昔單抗可以更強結(jié)合TNF-α,通過激活補體和抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)作用,特異性地溶解產(chǎn)生的活性細(xì)胞,使TNF-α失去生物活性,有效抑制體內(nèi)TNF-α,達(dá)到治療和預(yù)防RA的效果。最早有國外研究者認(rèn)為,對于活動性RA，一般在選用1種以上傳統(tǒng)的DMARD(常用MTX)之后，推薦選用TNF-α阻斷劑。

MTX是臨床上推薦RA患者的首選用藥。MTX是一種周期特異性藥物，抑制細(xì)胞內(nèi)的二氫葉酸還原酶，通常情況下二氫葉酸可以在二氫葉酸還原酶的作用下生成四氫葉酸，四氫葉酸具有生理活性。甲氨蝶呤的常見和主要的不良反應(yīng)包括肝功能異常，胃腸道不適，骨髓抑制，一般患者不良反應(yīng)較輕，停藥后多能恢復(fù)。但用藥期間需監(jiān)測肝功能、血常規(guī)等指標(biāo)。也有研究表明，TNF-α阻斷劑與其他DMARDs的應(yīng)用效果優(yōu)于傳統(tǒng)單用DMARS藥物[11]。目前，生物制劑已成功應(yīng)用于RA的治療，越來越多的患者使用生物制劑，大量的循證醫(yī)學(xué)表明，它比傳統(tǒng)的慢作用抗風(fēng)濕藥物能更快地達(dá)到疾病緩解，尤其對于處于中高活動度的RA患者，生物制劑可降低其活動性；且在療效指標(biāo)上也顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，在放射學(xué)改變上也表現(xiàn)出優(yōu)勢。

英夫利昔單抗與MTX藥理作用不盡相同，兩者聯(lián)用使RA的臨床癥狀快速緩解，關(guān)節(jié)功能狀態(tài)明顯改善，延緩軟骨和骨質(zhì)的破壞，還可以使部分患者停止使用藥物后持續(xù)緩解。加用英夫利昔單抗后，彌補了傳統(tǒng)DMARS藥物起效較慢的缺點。而且，英夫利昔單抗與傳統(tǒng)治療RA的藥物相比較，對人體的毒副作用更少，對于需要長期服藥的患者來說，具有良好的耐受性。有文獻(xiàn)報道，TNF-α拮抗劑最常見的不良反應(yīng)為局部注射部位反應(yīng)或感染[12-13]。英夫利昔單抗的不良反應(yīng)較上述傳統(tǒng)藥物輕微。本試驗30例患者中，僅有1例患者出現(xiàn)了注射部位的局部反應(yīng)，但2 d后自然消失，未發(fā)現(xiàn)明顯的感染。

但需要注意的是，有報道，TNF-α拮抗劑有可能增加機體發(fā)生嚴(yán)重感染、增加感染結(jié)核的危險性及引發(fā)腫瘤的可能[14-15]。本實驗觀察時間較短，病例數(shù)少,未發(fā)現(xiàn)患惡性腫瘤患者及新近結(jié)核感染，但在臨床治療中仍要密切觀察患者的用藥情況，尤其是不良反應(yīng)情況?？傊⒎蚶魡慰鼓苊黠@改善RA等風(fēng)濕免疫疾病的炎癥反應(yīng)，抑制關(guān)節(jié)破壞進展，改善患者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后。但對生物制劑長期治療的安全性及不良反應(yīng)有待進一步臨床觀察。

參考文獻(xiàn)：

[1]葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：808-814.

[2]Bouchelouche K，Turkbey B，Choyke PL.PET/CT and MRI in bladder cancer[J].J Cancer Sci Ther，2012,(1):S14.

[3]Kirino Y,Takeno M,Murakami S,et al.Tumor necrosis factor alpha acceleration of inflammatory responses by down-regulating heme oxygenase 1 in human peripheral monocytes [J].Arthritis Rheum，2007,56:464-475.

[4]蘇妍,徐高四,涂衛(wèi)平,等.英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Meta分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(13):2142-2147.

[5]楊文浩,劉寧,袁偉,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心血管疾病危險因素調(diào)查[J].中國醫(yī)藥,2015,10(8):1107-1111.

[6]馬中雙,張育.NLRP3炎性體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性的研究進展[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(13):2024-2026.

[7]Mueller RB,Skapenko A,Grunke M,et al.Regulation of myeloid cell function and major histocompatibility complex class II expression by tumor necrosis factor[J].Arthritis Rheum,2005，52:451-460.

[8]Nayak B，Dogra PN，Naswa N，et al.Diuretic 18F-FDG PET/CT imaging for detection and locoregional staging of urinary bladder cancer:prospective evaluation of a novel technique[J].Eur J Med Mol Imaging，2013，40(3)：386-393.

[9]Lindén C,Bjrklund A.Living with rheumatoid arthritis and experiencing everyday life with TNF-α blockers[J].Scand J Occup Ther,2010,17:326-334.

[10]Sfikakis PP.The first decade of biologic TNF antagonists in clinical practice: lessons learned,unresolved issues and future directions[J].Curr Directions Autoimmunity,2010,11:180-210.

[11]Amri M,Sfar I,Skhiri H,et al.Anti-CCP antibodies，rheumatoid factors and anti-keratin antibodies：clinical value in established rheumatoid arthritis [J].Tunis Med,2011,89(3):231-235.

[12]Furst DE,Breedveld FC,Kalden JR,et al.Updated consensus statement on biological agents,specifically tumour necrosis factor alpha (TNFalpha) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra),for the treatment of rheumatic diseases,2004[J].Ann Rheum Dis,2004,63:ii2-ii12.

[13]Vinay DS，Kwon BS.Targeting TNF superfamily members for thera-peutic intervention in rheumatoid arthritis[J].Cytokine，2012，57(3)：305-312.

[14]Augustsson J,Neovius M,Cullinane-Carli C,et al.Patients with rheumatoid arthritis treated with tumour necrosis factor antagonists increase their sect1icipation in the workforce: potential for significant long-term indirect cost gains (data from a population-based registry) [J].Ann Rheum Dis，2010，69: 126-131.

[15]Da?en CI,Da?en V,Parussini E,et al.Etanercept concentration in patients with rheumatoid arthritis and its potential influence on treatment decisions: a pilot study[J].J Rheumatol,2012，39(8):1533-1538.

收稿日期：2015-12-31

基金項目：遼寧省自然科學(xué)基金(2014021081)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603019

Clinical effect of infliximab in treatment of rheumatoid arthritis

HUANG Rui,XUE Hong-xia,ZHANG Ning*

(Rheumatism and Immunology Desect1ment,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical effects of infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis (RA) and provide references for rational clinical drug use.Methods30 patients at the Rheumatism and Immunology Desect1ment in our hospital were administered and were given infliximab to treat RA from Octorber 2013 to June 2015.The patients′ pre-and post-treatment symptoms,signs,and progression were reviewed.ResultsAfter infliximab treatment,ESR and CRP of the 30 patients reduced,and their conditions were significantly improved.One of the 30 patients displayed local reactions at the injection site,which disappeared spontaneously within 2 days.There were no adverse events among the remaining patients.ConclusionInfliximab can suppress the inflammatory reaction of RA and rheumatic immunological diseases,inhibit the progression of joint damage,and improve the clinical manifestations and prognosis of patients.

Key words：Infliximab; Rheumatoid arthritis