王　靜，羅小瓊，陳升才

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紫杉醇聯(lián)合奈達鉑動脈介入栓塞治療宮頸鱗癌的療效及其對微血管和微淋巴管密度的影響

王靜，羅小瓊*，陳升才

右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦一科，廣西 百色 533000

[摘要]目的探討紫杉醇聯(lián)合奈達鉑動脈介入栓塞治療宮頸鱗癌的療效及其對組織微血管和微淋巴管密度的影響。方法選取2007年3月至2012年6月我院診治的84例宮頸鱗癌患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為紫杉醇+奈達鉑靜脈滴注化療組(對照組)和紫杉醇+奈達鉑動脈介入栓塞化療組(栓塞組)，每組42例。分別比較兩組患者的近遠期臨床療效及微血管密度(Micro-vessel density,MVD)和微淋巴管密度(Lymph vessel density,LVD)的水平。結(jié)果對照組和栓塞組的總體治療有效率分別為59.52%和80.95%，栓塞組明顯高于對照組(χ2=4.613,P=0.032)，但兩組患者的疾病控制率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.718,P=0.397；χ2=1.248,P=0.264)；隨訪結(jié)果顯示，栓塞組1年、2年和3年生存率分別為50.00%、38.10%和23.81%，均略高于對照組，但兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而且，兩組患者的局部復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率、平均生存時間比較差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的LVD和MVD均明顯下降(P<0.05)；與對照組相比，栓塞組患者LVD和MVD值的下降幅度更為明顯(P<0.05)。結(jié)論動脈介入栓塞治療對宮頸鱗癌的近期臨床效果較靜脈滴注化療的方式更顯著，且可明顯降低MVD和LVD的水平。

[關(guān)鍵詞]紫杉醇；奈達鉑；宮頸鱗癌；微血管密度；微淋巴管密度

0　引言

宮頸癌是臨床上最常見的婦科惡性腫瘤之一，主要病理類型以鱗狀細胞癌為主，約占75%～80%，又稱為宮頸鱗癌，多發(fā)于50歲以上的中老年婦女[1-2]。雖然早期宮頸細胞學篩查的廣泛應(yīng)用可以早期診斷、識別和治療宮頸鱗癌，并有效地控制了宮頸鱗癌的病死率，但是仍有多數(shù)患者出現(xiàn)病情的遷延和發(fā)展，腫瘤組織出現(xiàn)復(fù)發(fā)，同時伴有淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和直接浸潤[3]?；熓悄壳搬槍Υ祟惢颊咻^為有效的治療手段之一，化療的方式對臨床治療的效果能產(chǎn)生較大的影響[4]。據(jù)此，本研究以我院收治的84例宮頸鱗癌患者為研究對象，探討紫杉醇聯(lián)合奈達鉑動脈介入栓塞治療宮頸鱗癌的臨床療效及其對微血管密度(Micro-vessel density,MVD)和微淋巴管密度(Lymph vessel density,LVD)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2007年3月至2012年6月我院診治的84例宮頸鱗癌患者為研究對象，年齡38～72歲，平均年齡(53.28±8.49)歲；依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期標準[5]，其中ⅡB期18例(腫瘤組織>4 cm；>1/2子宮旁組織侵襲)，ⅢA期43例，ⅢB期23例；低分化癌22例，中分化癌54例，高分化癌8例。納入標準：①所有患者均經(jīng)病理學檢查確診，且CT或MRI檢測均未發(fā)現(xiàn)腹主動脈等淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②心電圖檢查、肝腎及骨髓功能均未見顯著異常；③患者就診時均為首次接受治療，且既往無腹部和盆腔手術(shù)史；④Karnofsky功能狀態(tài)評分均≥70分，預(yù)計可以耐受全程的化療；⑤臨床資料完整，知情同意本項目研究，依從性良好。研究項目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試對象及家屬均簽署知情書。

根據(jù)治療方案的不同將患者以隨機數(shù)字表法分為紫杉醇+奈達鉑靜脈滴注化療組(對照組)和紫杉醇+奈達鉑動脈介入栓塞化療組(栓塞組)，每組42例，兩組患者在年齡、臨床分期、Karnofsky功能狀態(tài)評分、分化程度等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，資料均衡可比。見表1。

表1　兩組患者一般臨床資料比較(例)

1.2治療方案對照組患者予以175 mg/m2紫杉醇注射液(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20057065)和80 mg/m2奈達鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20050563)靜脈滴注，3 h內(nèi)滴完，整個輸液全程給予心電監(jiān)護，每隔30 min測定血壓、呼吸、心跳和血氧飽和度；滴注前12 h和滴注后12 h口服地塞米松，滴注前30 min肌肉注射苯海拉明50 mg，靜脈注射西米替丁40 mg以防止過敏反應(yīng)發(fā)生，同時注射格拉司瓊5 mg止吐，每3周化療1次，持續(xù)6～8個療程。

栓塞組采用Seldinger法，經(jīng)皮穿刺右側(cè)股動脈，置入導(dǎo)管鞘建立通道，引入Yashiro導(dǎo)管，行雙側(cè)髂內(nèi)動脈造影，明確子宮動脈的開口，將導(dǎo)管插入子宮動脈。為避免紫杉醇栓塞灌注引起血管痙攣影響奈達鉑的灌注，先經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)緩慢注入80 mg/m2奈達鉑，再灌注175 mg/m2紫杉醇。栓塞化療過程中予以適量利多卡因或嗎啡減輕疼痛，明膠海綿懸浮顆粒栓塞子宮動脈。

1.3近期臨床療效依據(jù)實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)[6]評估兩組患者的近期臨床療效：①完全緩解(Complete response,CR)：腫瘤完全消失且無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)大于1個月；②部分緩解(sect1ial response,PR)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小大于50%并持續(xù)1個月以上，其他病變無明顯進行性加重；③穩(wěn)定(Stable disease,SD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小小于50%且增大不大于25%；④進展(Progressive disease,PD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大超過25%。總體治療有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。整個治療過程中均詳細觀察兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生狀況，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。化療藥物不良反應(yīng)評價標準參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)標準[7]。

1.4遠期隨訪觀察兩組患者均隨訪追蹤觀察3年，隨訪內(nèi)容包括盆腔超聲，婦科雙、三合診檢查，陰道殘端細胞涂片檢查等。隨訪截止日期定為2015年6月30日，第1年每1個月隨訪1次，之后每3個月隨訪1次；截止日期前死亡患者以死亡日期作為隨訪截止日；隨訪期內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，截止日期設(shè)為發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的時間；分別計算兩組患者的平均生存時間，1年、2年、3年生存率及腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

1.5組織微血管和微淋巴管密度檢查

1.5.1試劑與儀器鼠抗人CD34單克隆抗體、鼠抗人D2-40單克隆抗體分別購自于Neomakers公司和Zymed公司；二抗鼠抗PV-6002、SP超敏免疫組化試劑盒均由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供；DAB染色試劑盒購于武漢博士德生物技術(shù)有限公司；B40型顯微鏡由日本Olympus公司生產(chǎn)，Motic Med 6.0數(shù)碼醫(yī)學圖像分析系統(tǒng)由北京麥克奧迪圖像技術(shù)有限公司提供。

1.5.2檢測方法和結(jié)果判定采用免疫組織化學法檢測兩組患者的腫瘤組織切片，分別利用CD34和D2-40標記組織微血管和微淋巴管，并將CD34、D2-40蛋白檢測作為陽性對照，陰性對照則用磷酸鹽緩沖液替代一抗。檢測步驟嚴格按照說明書要求由專業(yè)檢驗技術(shù)人員操作完成，并利用枸櫞酸緩沖液高壓熱修復(fù)，DAB染色，蘇木素復(fù)染。

1.5.3結(jié)果判定LVD和MVD的計算均參照El-Gohary等[8]和Weidner等[9]的方法。D2-40陽性染色定位于淋巴管內(nèi)皮細胞膜和胞質(zhì)，以陽性著色的單個內(nèi)皮細胞或內(nèi)皮細胞簇分別記為1個陽性微淋巴管，計數(shù)3個視野，取其平均值；CD34陽性染色主要定位在胞漿，將分界清晰的陽性染色的血管內(nèi)皮細胞或血管內(nèi)皮細胞簇及其分支結(jié)構(gòu)均記為1個血管，計數(shù)3個視野，計算其平均值。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期臨床療效比較對照組和栓塞組的總體治療有效率分別為59.52%(25/42)和80.95%(34/42)，栓塞組明顯高于對照組(χ2=4.613,P=0.032)，兩組的疾病控制率分別為90.48%(38/42)和95.24%(40/42)，盡管栓塞組均略高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.718,P=0.397)。見表2。

表2　兩組患者總體治療有效率和疾病控制率比較(例)

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生狀況比較對照組和栓塞組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.33%(14/42)和45.24%(19/42)，栓塞組略高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.248,P=0.264)。見表3。

針對出現(xiàn)惡心、嘔吐等的胃腸道反應(yīng)患者，均給予適量胃復(fù)安輔助治療，并囑咐化療前減少進食且保持清淡飲食；對肝腎功能損傷和神經(jīng)毒性患者則予以適當減量用藥，加用營養(yǎng)神經(jīng)和保護肝腎功能的藥物，待恢復(fù)后繼續(xù)觀察加量用藥。而骨髓抑制的患者中均為血小板Ⅰ度和Ⅱ度抑制或Ⅱ度白細胞抑制，未給予任何處理。

表3　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生狀況比較(例)

2.3兩組患者遠期臨床療效比較隨訪結(jié)果顯示，對照組1年、2年和3年生存率分別為42.86%、28.57%和19.05%，而栓塞組依次為50.00%、38.10%和23.81%，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者的局部復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率、平均生存時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4、圖1。

表4　兩組患者隨訪生存分析結(jié)果比較

圖1　兩組患者生存時間比較

2.4兩組患者LVD和MVD比較治療后，兩組患者的LVD和MVD均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與對照組比較，栓塞組治療后LVD和MVD值的下降幅度更為明顯(P<0.05)。見表5。

表5　兩組患者LVD和MVD比較(個/高倍視野)

注：*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

3　討論

早在2006年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中就明確指出，化療是中晚期宮頸鱗癌患者的標準治療方式之一。然而，在臨床實踐中，研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)紫杉醇聯(lián)合順鉑的標準化療方案，療效雖然肯定，但腎臟毒性較大，患者的胃腸道反應(yīng)也比較明顯[10-11]。治療結(jié)束后，多數(shù)宮頸鱗癌患者可對化療藥物產(chǎn)生一定的耐受，腫瘤體積不但沒有明顯縮小，治療緩解率無法提高，而且復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率也居高不下。奈達鉑作為新一代的鉑類抗腫瘤藥物，具有抗癌譜廣、與順鉑無交叉耐藥、治療指數(shù)高、腎毒性和胃腸反應(yīng)低等特點，療效顯著優(yōu)于順鉑，因此本研究應(yīng)用奈達鉑聯(lián)合紫杉醇的化療策略治療宮頸鱗癌[12]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奈達鉑聯(lián)合紫杉醇靜脈滴注組的總體治療有效率可達到59.52%，明顯優(yōu)于順鉑既往報道的有效率[13]，而且，不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為33.33%，提示奈達鉑聯(lián)合紫杉醇的用藥策略獲得的療效更為卓著。本研究還發(fā)現(xiàn)，采用動脈介入栓塞化療的同時給予奈達鉑和紫杉醇，治療的總體有效率高達80.95%，明顯高于對照組，表明動脈介入栓塞灌注兩種化療藥物可以大大增強殺傷腫瘤細胞的能力。盡管栓塞組的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義，說明患者可以耐受該治療方式，提示在臨床栓塞化療中應(yīng)提前積極預(yù)防不良反應(yīng)。本研究中栓塞組的總體生存時間，復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率，1年、2年和3年的生存率均略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。

近年來，MVD和LVD在腫瘤化療中的作用正逐步成為研究熱點。有研究顯示，LVD與腫瘤的分期、病理分級等密切相關(guān)，而且在癌旁組織中LVD的水平可出現(xiàn)顯著增高[14]。普遍觀點認為，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與血管的生成和富集息息相關(guān)，并且在宮頸鱗癌的發(fā)生發(fā)展過程中均伴有腫瘤血管的生成，因此，MVD也是評估宮頸鱗癌血管生成的關(guān)鍵指標之一，也常作為反映宮頸鱗癌無疾病進展生存率或總體生存率的一個獨立預(yù)后指標[15]。本研究同時檢測宮頸鱗癌病灶及周圍MVD和LVD的水平，結(jié)果顯示，兩項指標在治療后均出現(xiàn)不同程度的下降，提示腫瘤病灶化療后微血管和微淋巴管的數(shù)量顯著減少，治療獲得了良好的效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，動脈介入栓塞給藥的方式對MVD和LVD的遏制作用更明顯。筆者分析其主要原因有以下兩個方面：一是由于動脈介入栓塞化療可直接將藥物送至腫瘤病灶，兩種藥物均可通過抑制腫瘤細胞的分裂，促使腫瘤細胞壞死，同時，遏制了腫瘤血管和淋巴管的形成，進而獲得更好的化療效果；二是動脈化療栓塞術(shù)是同時將藥物和栓塞劑有機結(jié)合注入靶動脈，這一舉措能栓塞組織的末梢分支，阻斷血供，進而直接抑制了MVD或LVD的形成。綜上所述，與靜脈滴注化療的方式相比，動脈介入栓塞治療對宮頸鱗癌的近期臨床效果更顯著，且可明顯降低MVD和LVD的水平。

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收稿日期：2015-09-05

基金項目：廣西自然科學基金項目(2014jjBA40238)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603008

Clinical efficacy of artery interventional embolization with combination of paclitaxel and nedaplatin in the treatment of cervical squamous cell carcinoma and its influence on the micro-vessel density and lymph vessel density

WANG Jing,LUO Xiao-qiong*,CHEN Sheng-cai

(Desect1ment of Gynecology,The Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,Baise 533000,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of artery interventional embolization with combination of paclitaxel and nedaplatin in the treatment of cervical squamous cell carcinoma and its influence on the micro-vessel density (MVD) and lymph vessel density (LVD).MethodsEighty-four cases of cervical squamous cell carcinoma patients in our hospital were selected as the research object from March 2007 to June 2012.They were randomly divided into paclitaxel+nedaplatin intravenous infusion group (control group) and paclitaxel+nedaplatin artery embolization group (embolization group) according to the different treatment,42 cases in each group.The short-term and long-term clinical efficacy,MVD and LVD levels were compared between the two groups.ResultsThe overall treatment efficiency rate of control group and embolization group were 59.52% and 80.95%,and the rate of embolization group was significantly higher than that of control group (χ2=4.613,P=0.032); However,there was no significant difference in the disease control rate and adverse reaction incidence rate between the two groups (χ2=0.718,P=0.397;χ2=1.248,P=0.264).Follow-up results showed that the 1,2 and 3-year survival rate of embolization group was 50.00%,38.1% and 23.81%,no significant diffrence was observed between the two groups (P>0.05).Moreover,there was no significant difference in the local recurrence rate,metastasis rate and average survival time between the two groups (P>0.05).After treatment,the levels of LVD and MVD in the two groups were significantly decreased (P<0.05).Compared with control group,the levels of LVD and MVD in embolization group were declined more sharply (P<0.05).ConclusionArterial interventional embolization has better short-term clinical efficacy in the treatment of cervical squamous cell carcinoma than intravenous infusion chemotherapy,and it can significantly reduce the levels of LVD and MVD.

Key words：Paclitaxel; Nedaplatin;Cervical squamous cell carcinoma;Micro-vessel density;Lymph vessel density