向　凝　馬　文　楊　涓

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年綜合科，貴州　貴陽(yáng)　550004)

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老年冠心病患者前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9代謝特點(diǎn)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

向凝馬文楊涓

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年綜合科，貴州貴陽(yáng)550004)

目的探討老年冠心病(CHD)患者前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PGSK9)代謝特點(diǎn)及其與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化間的相關(guān)性。方法選取經(jīng)冠脈造影證實(shí)的冠脈造影陽(yáng)性的老年患者58例(觀察組)，對(duì)照組為冠脈造影陰性患者58例?？崭共裳?，置于EDTA管中，3 000 r/min離心15 min，取血漿凍存于-80℃冰箱中備用?？偰懝檀?TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)，載脂蛋白(Apo)A1及Apo(B)，脂蛋白(Lp)a。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定的方法檢測(cè)血漿PCSK9水平。結(jié)果觀察組患者LDL-C,Apo B 和Lp(a)水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而 TC,TG,HDL-C,Apo A1 和反應(yīng)炎癥的指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CHD患者的 PCSK9水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者生化指標(biāo)與其PCSK9水平存在明顯相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論CHD患者PCSK9水平明顯高于對(duì)照組，PCSK9與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生存在相關(guān)性，PCSK9可能通過(guò)對(duì)血脂的影響參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過(guò)程。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9；脂肪代謝；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

冠心病(CHD)是目前老年人最常見(jiàn)的心血管疾病〔1～3〕。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化一直被認(rèn)為是一種與年齡相關(guān)、被動(dòng)退行性疾病過(guò)程〔4,5〕。近年研究表明冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是由脂質(zhì)沉積以及炎癥浸潤(rùn)等因素觸發(fā)的主動(dòng)緩慢進(jìn)展〔6〕。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素包括年齡、吸煙、高血壓和高脂血癥等。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是枯草溶菌素蛋白激酶K亞家族的一個(gè)成員，通過(guò)與低密度脂蛋白受體(LDLR)的結(jié)合增加LDLR的降解從而在血脂代謝的調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。PCSK9功能獲得型基因突變可以引起家族性高膽固醇血癥〔7～9〕。PCSK9單克隆抗體的治療可以明顯降低致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的水平，包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白(Apo)B、非高密度脂蛋白和脂蛋白(Lp)a。PCSK9是否參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過(guò)程尚不得而知。本研究擬探討血漿PCSK9水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料及分組選取2013年3月至2015年5月我院經(jīng)冠脈造影證實(shí)的冠脈造影陽(yáng)性的老年患者58例，對(duì)照組為冠脈造影陰性患者58例。(1)入組標(biāo)準(zhǔn)：①60～75的老年患者；②性別不拘；③經(jīng)冠脈造影證實(shí)的冠心病患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除房顫等心律失?；颊?；②排除服用影響心率的藥物或糖皮質(zhì)激素患者；③排除心力衰竭患者；④排除各種精神疾患的患者。(3)失聯(lián)原因及其應(yīng)對(duì)措施：①預(yù)計(jì)原因：患者中途退出試驗(yàn)、患者在試驗(yàn)過(guò)程中轉(zhuǎn)院治療；②應(yīng)對(duì)措施：按照1∶1比例相應(yīng)補(bǔ)充受試患者進(jìn)試驗(yàn)組。將患者根據(jù)冠脈狹窄情況分為冠脈造影陽(yáng)性組(觀察組，n=58)和冠脈造影陰性組(對(duì)照組，n=58)。

1.2生化指標(biāo)檢測(cè)方法空腹采血，置于EDTA管中，3 000 r/min離心15 min，取血漿凍存于-80℃冰箱中備用?？偰懝檀?TC)，LDL-C，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)，Apo A1及Apo B，Lp a，空腹血糖(FPG)和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)均使用羅氏c701生化分析儀測(cè)定，試劑均由羅氏公司提供(羅氏診斷公司，曼海姆，德國(guó))。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)的方法檢測(cè)血漿PCSK9水平，ELISA試劑盒由R&D 公司提供(編號(hào)DPC900)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0 軟件分析軟件行t檢驗(yàn)、方差分析及χ2檢驗(yàn)。對(duì)于不符合正態(tài)分布的資料進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行比較。采用Pearson法進(jìn)行相關(guān)性分析。

2　結(jié)　果

2.1受試者一般情況兩組受試者的入選患者高血壓、糖尿病、吸煙、家族史、血脂水平、血肌酐、同型半胱氨酸(Hcy)、hs-CRP及臨床用藥情況與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。此外，研究過(guò)程中所有受試者均完成了全部試驗(yàn)，無(wú)中途退出者，亦無(wú)因故而改用其他療法者。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者基線(xiàn)情況對(duì)比(n=58)

2.2兩組患者生化指標(biāo)的比較觀察患者LDL-C,Apo B 和Lpa水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而 TC,TG,HDL-C,Apo A1 和反應(yīng)炎癥的指標(biāo)hs-CRP組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者PCSK9水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　兩組患者生化指標(biāo)的比較

2.3冠脈造影陽(yáng)性患者生化指標(biāo)與PCSK9水平的相關(guān)性冠脈造影陽(yáng)性患者生化指標(biāo)與PCSK9水平進(jìn)行相關(guān)性分析，TC、LDL-C、LPa明顯相關(guān)(r=0.535,0.470,0.489,-0.106,P<0.001)，hs-CRP與PCSK9無(wú)相關(guān)性(r=-0.106，P>0.05)。

3　討　論

動(dòng)脈粥樣硬化是許多重要血管事件的病理基礎(chǔ)，目前是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的首要原因。動(dòng)脈粥樣硬化主要累及全身大中型動(dòng)脈，使受阻動(dòng)脈遠(yuǎn)端缺血而導(dǎo)致局部組織壞死。動(dòng)脈系統(tǒng)中最重要的是累及冠狀動(dòng)脈，使管腔狹窄血流減少，出現(xiàn)心肌缺血從而導(dǎo)致心絞痛、急性心肌梗死、心律失常和猝死等嚴(yán)重疾病。人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究已有百余年的歷史，有關(guān)學(xué)說(shuō)甚多，較早的有脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說(shuō)、血栓學(xué)說(shuō)、內(nèi)膜損傷學(xué)說(shuō)、中層平滑肌細(xì)胞增生學(xué)說(shuō)及受體學(xué)說(shuō)等。然而近年來(lái)，隨著有關(guān)學(xué)科及研究手段的不斷發(fā)展，炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)及脂質(zhì)代謝異常成為對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程解釋的較為全面的兩種學(xué)說(shuō)。

本研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者PCSK9水平明顯高于對(duì)照組，PCSK9與CAVD的發(fā)生存在相關(guān)性。PCSK9 水平增高除與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)外，還與反映冠狀動(dòng)脈病變程度的Gensini 評(píng)分存在相關(guān)性〔10〕。中介效應(yīng)分析表明PCSK9 水平對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的影響是通過(guò)影響血脂(約20%)和炎癥(約15%)實(shí)現(xiàn)的。

PCSK9主要在肝臟表達(dá)，因其參與LDLR的降解過(guò)程而在LDL-C的代謝中起關(guān)鍵作用〔11,12〕。PCSK9不但誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)LDLR的降解，而且作為一種系統(tǒng)性分泌蛋白，能夠結(jié)合細(xì)胞膜表面的LDL受體進(jìn)而使之內(nèi)化并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解〔13,14〕。故而，同脂質(zhì)、氧化脂質(zhì)一樣，PCSK9在人類(lèi)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中也可以檢測(cè)到。另外，人類(lèi)平滑肌細(xì)胞分泌的PCSK9具有活性，而且能夠減少巨噬細(xì)胞LDLR的表達(dá)〔15,16〕。同樣，平滑肌細(xì)胞條件培養(yǎng)基顯著影響人類(lèi)巨噬細(xì)胞LDLR的表達(dá)。過(guò)表達(dá)PCSK9的轉(zhuǎn)基因小鼠通過(guò)高膽固醇飲食會(huì)發(fā)生主動(dòng)脈瓣鈣化。因此，PCSK9 可能通過(guò)影響血脂而參與了主動(dòng)脈瓣的鈣化過(guò)程。PCSK9抑制劑和明顯增加LDLR可能會(huì)帶來(lái)協(xié)同的益處。hs-CRP與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性較差，因此，血脂干預(yù)再次成為CHD治療的重要靶點(diǎn)。PCSK9單克隆抗體的降脂力度甚至高于他汀類(lèi)藥物，LDLR清除多種致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白而非僅僅LDL-C，還包括中間密度脂蛋白和殘余顆粒。中間密度脂蛋白和殘余顆粒清除的增加也許會(huì)獲得LDL-C降低額外的治療益處。

綜上所述，PCSK9可能通過(guò)對(duì)血脂的影響參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過(guò)程，而PCSK9抑制劑有望改善CHD患者的預(yù)后。

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〔2015-12-03修回〕

(編輯曹夢(mèng)園)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.040

向凝(1975-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事老年心血管病學(xué)研究。

R544.1

A

1005-9202(2016)14-3441-02；