尹　絹，寇　光，邱元芝，彭　樂，魏　群，胡　堅，陳發(fā)秀

(江西省人民醫(yī)院：1.老年科；2.藥劑科，南昌 330000)

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依澤替米貝對高脂血癥致老年血管內(nèi)皮功能破壞的作用及機制探討

尹絹1，寇光2△，邱元芝1，彭樂1，魏群1，胡堅1，陳發(fā)秀1

(江西省人民醫(yī)院：1.老年科；2.藥劑科，南昌 330000)

目的觀察依澤替米貝對高脂血癥(HLP)致老年血管內(nèi)皮功能破壞的影響，以及對血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)和脂聯(lián)素(APN)的影響。方法選擇符合條件的原發(fā)性HLP患者90例，療程期間失訪2例，共88例納入研究，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各44例；兩組均采取常規(guī)降血壓藥治療，觀察組加用依澤替米貝內(nèi)服治療，每次10 mg，每日1次。療程期間兩組患者均給予健康指導(dǎo)，均連續(xù)治療24周；比較兩組治療前后總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，以及肱動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)、非依賴性血管內(nèi)皮舒張功能(NMD)和頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的變化情況；檢測兩組治療前后血清ox-LDL、LOX-1和APN水平。結(jié)果治療后觀察組患者TC、TG和LDL-C水平均低于對照組，HDL-C水平高于對照組(P<0.01或P<0.05)；觀察組總有效率(93.18%)優(yōu)于對照組(75.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后FMD和NMD均高于對照組，IMT低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療后，觀察組血清ox-LDL和LOX-1水平低于對照組，而APN水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論老年HLP患者在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上采取依澤替米貝治療可明顯改善脂質(zhì)代謝紊亂和血管內(nèi)皮功能，提高臨床療效，其降低血清ox-LDL、LOX-1水平和提高APN水平，可能是發(fā)揮上述作用的機制之一。

依澤替米貝；高脂血癥；血管內(nèi)皮功能；氧化型低密度脂蛋白；凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1；脂聯(lián)素

高脂血癥(hyperlipidemia，HLP)作為代謝性疾病的一種，臨床普遍存在；隨著人們生活習(xí)慣和飲食環(huán)境的變化，HLP的

表1　兩組基線資料比較

發(fā)病率正逐年升高[1]。大量研究證實，HLP是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，血管內(nèi)皮功能破壞是動脈粥樣硬化的啟動環(huán)節(jié)[2]。而動脈粥樣硬化又是許多心腦血管系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)。因此，對HLP進行及時有效的防治是當(dāng)前重要的臨床問題。依澤替米貝是一種新型的降脂藥物，能夠作用于小腸刷狀緣的尼曼-匹克C1型類似蛋白1、氨肽酶N和膜聯(lián)蛋白-2-小凹蛋白-1等，發(fā)揮抑制膽固醇吸收的作用[3-4]。近年國外研究發(fā)現(xiàn)，依澤替米貝可通過抑制小腸乳糜微粒的產(chǎn)生而改善IIb型高脂血癥[5]。然而，關(guān)于依澤替米貝單藥治療高脂血癥，以及高脂血癥引起的血管內(nèi)皮損傷未見報道。本研究旨在觀察依澤替米貝對高脂血癥及高脂血癥所致血管內(nèi)皮損傷的療效，并對其作用機制進行了初步探討。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇符合條件的病例共90例，均為2013年7月至2014年9月本院心血管內(nèi)科病房和門診收治的原發(fā)性HLP患者；療程期間失訪2例，實際納入研究88例；全部患者按隨機數(shù)字表分為觀察組和對照組，各44例；觀察組合并冠心病8例，糖尿病5例，高血壓11例；對照組合并冠心病7例，糖尿病6例，高血壓13例。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，以及三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDI-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。高脂血癥診斷標(biāo)準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]要求制訂：在2周時間檢測患者2次以上血清TC>5.72 mmol/L或TG>1.70 mmol/L，HDL-C<0.91 mmol/L。病例入選標(biāo)準：(1)符合高脂血癥診斷標(biāo)準；(2)年齡60～75歲；(3)病程1～7年；(4)對本治療方案知情，且簽署協(xié)議。病例排除標(biāo)準：(1)不符合以上診斷者；(2)妊娠或哺乳期女性患者；(3)對本治療藥物過敏者；(4)近半個月采用西藥行降脂治療者；(5)合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者；(5)藥物引起的HLP者。

1.2方法

1.2.1治療方法基礎(chǔ)治療：兩組均采取常規(guī)降血壓藥治療，包括鈣拮抗劑、利尿劑和β受體阻滯劑等，上午7：00～10：00口服，每日1次；觀察組：加用依澤替米貝內(nèi)服治療，每次10 mg，每日1次。療程期間兩組患者均給予健康指導(dǎo)，如合理運動，低膽固醇飲食，以食蔬菜為主等。兩組均連續(xù)治療24周。

1.2.2觀察指標(biāo)(1)兩組血脂水平檢測：分別空腹抽取患者靜脈血約3 mL，采取全自動生化分析儀檢測治療前后所有患者的TC、TG、LDI-C和HDL-C水平。(2)兩組血管內(nèi)皮功能測定[7]：采用SO-NOS5500型彩色多普勒超聲儀(美國HP公司)檢測肱動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(flow- mediated dilation，F(xiàn)MD)和非依賴性血管內(nèi)皮舒張功能(nitroglycerin-mediated dilation，NMD)及頸動脈內(nèi)膜中層厚度(inteima-media thickness，IMT)。(3)檢測兩組血清氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)，凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-type oxidized LDL receptor1，LOX-1)和脂聯(lián)素(adiponectin，APN)水平，均應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測，ox-LDL試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供，LOX-1試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供，APN試劑盒由上海美軒生物科技有限公司提供。

1.2.3療效評定標(biāo)準根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]規(guī)定進行。臨床控制：實驗室各項檢查均恢復(fù)正常。顯效：TG水平下降大于或等于40%，TC水平下降大于或等于20%；HDC-C上升大于或等于0.26 mmol/L，LDL-C/HDC-C下降大于或等于20%；達到以上任意1項即可；有效：TC下降在10%～<20%，TG下降20%～<40%，HDC-CC/LDL-C比值下降10%～<20%，達到上述任何1項即可；無效：血脂水平未達到上述任意1項指標(biāo)?？傆行?(臨床控制患者例數(shù)+顯效患者例數(shù)+有效患者例數(shù))/患者總例數(shù)×100%。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療前后血脂水平比較與治療前比較，兩組患者治療后TC、TG和LDL-C水平均下降，而HDL-C水平均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療后，觀察組患者TC、TG和LDL-C均低于對照組，而HDL-C高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見表2。

表2　兩組治療前后血脂水平比較

*：P<0.01，與同組治療前比較。#：P<0.01；△：P<0.05，與對照組治療后比較。

2.2兩組治療12周后療效比較觀察組總有效率為93.18%，對照組為75.00%，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.162，P<0.05)。見表3。

表3　兩組治療12周后療效比較(n=44)

*：P<0.05，與對照組比較。

2.3兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較與治療前比較，兩組患者治療后FMD和NMD均增加，而IMT減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組治療后FMD和NMD均高于對照組，而IMT低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

2.4兩組血清ox-LDL、LOX-1和APN水平比較與治療前比較，兩組患者治療后血清ox-LDL和LOX-1水平降低，而APN水平升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療后，觀察組血清ox-LDL和LOX-1 水平比對照組低，APN水平比對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表4　兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較±s)

*：P<0.01，與同組治療前比較；#：P<0.01，與對照組治療后比較。

表5　兩組血清ox-LDL、LOX-1和 APN水平比較

*：P<0.01，與同組治療前比較；#：P<0.01，與對照組治療后比較。

3　討　論

HLP和脂質(zhì)代謝紊亂可引起動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的發(fā)生，其中TC、TG和LDL-C水平升高，以及HDL-C水平下降是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[8]。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)降壓治療比較，聯(lián)合依澤替米貝治療HLP可明顯降低患者TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C水平。提示依澤替米貝可能通過降低血脂，達到阻止動脈粥樣硬化進程的作用。

研究證實，HLP常伴隨血管內(nèi)皮損傷，后者是多種心腦血管疾病發(fā)生的共同因素，也是動脈粥樣硬化的啟動步驟。血管內(nèi)皮細胞可平衡血管收縮因子和舒張因子，協(xié)調(diào)血管的舒張狀態(tài)，防止血小板黏附和血栓形成等，血管內(nèi)皮細胞還可產(chǎn)生一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)等內(nèi)源性活性物質(zhì)，對血管起到保護作用[9]。本研究采用彩色多普勒超聲儀檢測依澤替米貝對老年HLP患者肱動脈血管內(nèi)皮FMD、NMD及頸動脈IMT的影響。結(jié)果顯示，與對照組比較，依澤替米貝治療可明顯升高FMD和NMD，而降低IMT；提示采用依澤替米貝治療老年HLP具有改善血管內(nèi)皮功能的作用，推測依澤替米貝對動脈粥樣硬化等心腦血管疾病可能有防治作用。

HLP患者的高TG和LDL-C是重要的致血管硬化脂蛋白，可影響FMD和NMD，并促進IMT增厚[10]。本研究結(jié)果表明，常規(guī)降壓及聯(lián)合依澤替米貝均可降低HLP患者的TG和LDL-C水平，同時IMT明顯變薄，且依澤替米貝干預(yù)優(yōu)于單純降壓治療。表明依澤替米貝在調(diào)脂同時可逆轉(zhuǎn)或延遲IMT增厚，提示依澤替米貝可能通過降低TG和LDL-C水平抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。常規(guī)降壓治療具有降低血脂水平并改善血管內(nèi)皮功能的作用，本研究采用常規(guī)降壓作為對照治療，取得與以往報道相似的結(jié)果[11-12]。

HLP和LOX-1是動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素，ox-LDL能夠促進血管內(nèi)皮細胞表面LOX-1表達，并與其結(jié)合進入內(nèi)膜干擾內(nèi)皮細胞功能[13]。APN為血管內(nèi)皮保護性質(zhì)的血漿小分子蛋白，通過抑制炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)機體能量代謝及損傷后抗內(nèi)膜增生等作用，保護血管內(nèi)皮[14]。在HLP引起的血管內(nèi)皮損傷中，APN結(jié)合血管內(nèi)皮細胞的膠原共沉積于受損傷的動脈壁，抑制內(nèi)皮黏附分子的產(chǎn)生和炎性反應(yīng)效應(yīng)[15]。本研究結(jié)果顯示：與對照組比較，加用依澤替米貝可明顯降低血清ox-LDL、LOX-1水平，升高APN水平，提示依澤替米貝改善HLP患者血管內(nèi)皮功能可能的作用機制。

綜上所述，依澤替米貝治療老年HLP患者可改善脂質(zhì)紊亂及血管內(nèi)皮功能損傷，降低血清ox-LDL和LOX-1水平及上調(diào)APN水平可能是其作用機制之一。

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尹絹(1974-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事老年科心血管方面研究。△

，E-mail:kouguang910@163.com。

·經(jīng)驗交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.19.035

R589.2

B

1671-8348(2016)19-2694-04

2016-01-08

2016-04-26)