孫立平，王助衡，底建輝，張　錚，洪翠翠

(首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院，北京 102600)

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【專題研究】

足月顯性黃疸新生兒TcB與血清TSB測定的比較

孫立平，王助衡，底建輝，張錚，洪翠翠

(首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院，北京 102600)

[摘要]目的評(píng)估應(yīng)用BiliCheck設(shè)備新生兒經(jīng)皮膽紅素(TcB)測定的準(zhǔn)確度。方法分別使用直接分光設(shè)備和BiliCheck設(shè)備進(jìn)行測定，獲得血清總膽紅素(TSB)值和TcB值，以TSB為參考標(biāo)準(zhǔn)，使用Stata/SE 12.0(StataCorp LP，美國)統(tǒng)計(jì)方案對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，考察健康足月顯性黃疸新生兒TcB測定的準(zhǔn)確度，并重新評(píng)估新生兒黃疸指南。結(jié)果獲得222例新生兒368對(duì)TSB/TcB樣本，TSB平均值為225.4±25.4μmol/L，TcB平均值為237.9±21.0μmol/L。兩者之間相關(guān)性較差(Pearson相關(guān)系數(shù)為0.439；Lin一致性系數(shù)為0.377(95%置信區(qū)間為0.301～0.453，P<0.001)。Bland-Altman分析表明，TcB的測定高估了TSB值(均數(shù)差為12.5±24.9μmol/L)，95%一致性范圍較寬(-36.2μmol/L～61.3μmol/L)。結(jié)論應(yīng)用BiliCheck設(shè)備測定足月顯性黃疸新生兒，TcB值與TSB值之間的相關(guān)性較差，在預(yù)測實(shí)際TSB水平方面往往不夠準(zhǔn)確，可能增加了新生兒需要光療的幾率。

[關(guān)鍵詞]新生兒黃疸；經(jīng)皮膽紅素；血清總膽紅素；BiliCheck設(shè)備

新生兒出生后，除了常規(guī)篩查遺傳代謝異常外，最常見的一種檢測便是膽紅素測定，以評(píng)估黃疸情況。膽紅素的測定包括：血清總膽紅素(serum total bilirubin，TSB)水平測定和經(jīng)皮膽紅素(transcutaneous bilirubin，TcB)水平測定[1]。TSB水平的測定具有一定的侵入性，并且過程相對(duì)較長；而TcB水平的測定是通過一種非侵入性方法，并較為簡便。本研究以TSB為參考標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)應(yīng)用BiliCheck設(shè)備檢測足月顯性黃疸新生兒TcB測定的準(zhǔn)確度。

1材料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2012年3月至2014年3月期間在首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院出生的796例新生兒作為研究對(duì)象，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)222例。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入研究的所有新生兒均獲得其父母的知情同意。

1.2合格標(biāo)準(zhǔn)

本研究中的新生兒符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①中國人；②胎齡超過37周；③出生體重超過2 500g；④測定時(shí)年齡為24至96小時(shí)；⑤具備顯性黃疸。

本研究排除患有Rh或ABO同種免疫、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、重大先天性畸形、血紅蛋白病、肝臟疾病或感染、或直接Coombs試驗(yàn)陽性的新生兒。

1.3血清總膽紅素-經(jīng)皮膽紅素的測定

抽取50μL足底血樣本，使用直接分光光度設(shè)備Unistat膽紅素測定計(jì)[徠卡公司，紐約布法羅；精度(偏差)±5%]進(jìn)行TSB測定。樣本需避光保存。每名新生兒進(jìn)行2次TSB測定，取其平均值，獲得單一TSB測定值，用于隨后的分析。

在進(jìn)行TSB測定的20分鐘內(nèi)，使用BiliCheck設(shè)備(SpectRX公司，佐治亞州諾克羅斯市)于新生兒前額處測定TcB值，注意避免陽光直射，并避免接觸頭發(fā)、擦傷處、痣或其他皮膚異常處。所有測定均使用相同的BiliCheck設(shè)備，根據(jù)制造商的建議，每次測定前，需對(duì)其進(jìn)行校準(zhǔn)。BiliCheck設(shè)備會(huì)顯示出5次膽紅素測定的平均值。

所有測定均由技術(shù)熟練的醫(yī)師根據(jù)制造商說明的有關(guān)校準(zhǔn)和質(zhì)量控制進(jìn)行操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

因?yàn)閱为?dú)使用Pearson相關(guān)系數(shù)或Lin一致性系數(shù)來評(píng)估TSB和TcB之間的一致性并不十分可靠，為增加一致性檢測的可靠性，使用改良的Bland-Altman技術(shù)來評(píng)估TcB和TSB的變異性。對(duì)每個(gè)結(jié)果建立TcB預(yù)測的單獨(dú)邏輯回歸模型，計(jì)算其敏感度及特異度數(shù)值，然后繪制成受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線。ROC曲線可反映測試增加的敏感性和特異性，走向曲線圖的左上角，具有相對(duì)較高的曲線下面積(area under the curve，AUC)。AUC=0.5不具任何診斷意義；AUC=1.0表明篩選試驗(yàn)較為完善。使用Stata/SE 12.0(StataCorp LP；美國)統(tǒng)計(jì)方案對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2結(jié)果

2.1研究對(duì)象的一般情況

對(duì)222例新生兒(男127例，女95例)共進(jìn)行368次測定，測定時(shí)平均年齡為75±21小時(shí)，見表1。

特性平均值男/女127(57.2)/95(42.8)孕齡(周)39.0±1.5出生體重(g)3247±526TSB(μmol/L)225.4±25.4TcB(μmol/L)237.9±21.0測定時(shí)年齡(小時(shí))75±21TSB>171μmol/L368(100.0)TSB>205μmol/L282(76.6)TSB>240μmol/L111(30.2)

TSB平均值為225.4±25.4μmol/L，四分位數(shù)間距為171～278μmol/L。TcB平均值為237.9±21.0μmol/L，四分位數(shù)間距為191～267μmol/L，見表1。257次測定的TSB值均低于240μmol/L，111次測定的TSB值均高于240μmol/L。具體而言，171次測定的TSB值均在205～240μmol/L范圍內(nèi)，111次測定的TSB值均在240～278μmol/L范圍內(nèi)，見表2。99～200μmol/L范圍內(nèi)進(jìn)行了75次(20.3%)TSB測定。

2.2經(jīng)皮膽紅素和血清總膽紅素的相關(guān)性

比較368次TcB和TSB的所有測定，TcB與TSB之間雖具有相關(guān)性，但相關(guān)性較差(Pearson相關(guān)系數(shù)為0.439；Lin一致性系數(shù)為0.377(95%置信區(qū)間為0.301～0.453，P<0.001)，見表2。TcB與TSB之間的相關(guān)性參見圖1所示的完全相關(guān)線和壓軸回歸線?；貧w曲線圖的斜率(β)為0.828，說明TcB與TSB之間的相關(guān)性較差?？傮w而言，根據(jù)TcB值判斷TSB值結(jié)果偏高，回歸曲線圖所示的大偏移或Y截距(Y截距=51.217)見圖1。根據(jù)TSB值的多個(gè)范圍，Y測定的準(zhǔn)確度和精確度見表2。

表2基于血清總膽紅素值測定的經(jīng)皮膽紅素測定的準(zhǔn)確度和精確度

Table 2 Accuracy and precision of TcB measurement based on TSB value

注：*壓軸回歸線；**完全相關(guān)線。

圖1Pearson分析

Fig.1Pearson’s analysis

比較TcB值與TSB值之間的差異和平均測定值，可從Bland-Altman誤差曲線圖中觀察到BiliCheck設(shè)備具有TcB-TSB一致性。高膽紅素血癥患者的TcB評(píng)估相對(duì)于TSB評(píng)估的平均誤差(通過TcB-TSB計(jì)算)為12.5±24.9μmol/L(95%置信區(qū)間為-36.215～61.326μmol/L)。Bland-Altman誤差曲線圖說明，259(70.4%)個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)為陽性；這表明通過TcB測定計(jì)算的TSB值明顯偏高，見圖2。

注：*觀察平均一致性；**95%一致性范圍；y=0為完全平均一致線。

圖2Bland-Altman分析

Fig.2Bland-Altman analysis

分別測定新生兒出生24和48小時(shí)后的TSB值，并進(jìn)行敏感性分析。通過TcB=207μmol/L計(jì)算TSB=205μmol/L，敏感度為95.4%；特異度為18.6%(陽性預(yù)測值為79.4%，陰性預(yù)測值為55.2%)。通過TcB=265μmol/L計(jì)算TSB=240μmol/L，敏感度為22.5%；特異度為94.2%(陽性預(yù)測值為62.5%，陰性預(yù)測值為73.8%)，見圖3和圖4。

圖3ROC曲線TcB值預(yù)測TSB值高于205μmol/L

Fig.3ROC curve for TcB values predicting TSB value of greater than 205μmol/L

圖4ROC曲線TcB值預(yù)測TSB值高于240μmol/L

Fig.4ROC curve for TcB values predicting TSB value of greater than 240μmol/L

3討論

3.1本研究的主要發(fā)現(xiàn)及臨床意義

已有研究對(duì)不同種族新生兒血清膽紅素水平TcB測定的準(zhǔn)確度進(jìn)行了評(píng)估[2]。本研究應(yīng)用BiliCheck設(shè)備對(duì)中國健康足月顯性黃疸新生兒進(jìn)行了TcB和TSB測定的比較，以判斷新生兒TcB測定的準(zhǔn)確度。

本研究結(jié)果與以往的研究結(jié)果并不一致。本研究中，Pearson相關(guān)系數(shù)顯著低于以往的研究(r=0.87～0.96)[3-4]。TcB方法的95%置信區(qū)間(-36.215～61.326μmol/L)與以往研究相似，但在檢查膽紅素值的特定范圍時(shí)還是過寬。當(dāng)膽紅素值落在171～278μmol/L之間，TcB和TSB測定的微小差異具有重要的臨床意義，尤其是對(duì)于出生24至72小時(shí)的健康足月新生兒。根據(jù)新生兒高膽紅素血癥管理的最新指南[5]，即使很小的差異，也可能會(huì)改變新生兒護(hù)理計(jì)劃。

經(jīng)Bland-Altman分析表明，通過測定TcB值(n=259；70.4%)來計(jì)算的大多數(shù)TSB值偏高，而在高水平黃疸的情況下，TSB值會(huì)偏低或偏高，圖2。雖然這不太可能具有重要的臨床意義，但TSB值偏高可能會(huì)改變對(duì)黃疸新生兒的護(hù)理計(jì)劃。另一方面，在通過測定TcB值來計(jì)算TSB值偏低的病例(比如高膽紅素水平)中，某些需要密切隨訪或光療的新生兒可能會(huì)漏診。因此，BiliCheck設(shè)備往往不能夠準(zhǔn)確地預(yù)測實(shí)際TSB值，也不能替代對(duì)顯性黃疸新生兒TSB的測定。

由于需要對(duì)所有新生兒(而不只是顯性黃疸新生兒)的TSB值和TcB值進(jìn)行評(píng)估，這一常規(guī)篩查限制了很多關(guān)于TSB值和TcB值具有良好相關(guān)性的研究。因此，需要在相對(duì)較低的血清膽紅素水平下證明TcB值的準(zhǔn)確度和精確度，從而評(píng)估TSB值。根據(jù)美國兒科學(xué)會(huì)新生兒高膽紅素血癥(AAP)管理準(zhǔn)則，TcB測定設(shè)備可有效評(píng)估TSB水平。但在本研究中，只有一些醫(yī)護(hù)人員才能獲得顯性黃疸新生兒的TcB和TSB測定值。一些醫(yī)護(hù)人員專注于顯性黃疸新生兒和TcB的測定，這是醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)中較為現(xiàn)實(shí)的做法。在我國部分地區(qū)初級(jí)衛(wèi)生保健中心，BiliCheck設(shè)備是評(píng)估顯性黃疸的唯一可行方法，建議將TcB結(jié)果與該設(shè)備的95%置信區(qū)間求和，從而來估算最接近的TSB濃度[6]。此外，接近置信限的閾值會(huì)在一定程度上有助于臨床決策。這種方式會(huì)大大減少對(duì)新生兒進(jìn)行密切隨訪或光療的漏診率，也會(huì)避免進(jìn)行不必要的光療或其它治療。

3.2本研究與現(xiàn)有研究的對(duì)比

最近有一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)顯性黃疸新生兒的TcB值進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)其與TSB值的相關(guān)性(R=0.83)不佳[4]。這可能是由于TSB<200μmol/L的測定數(shù)目較多(n=266，1.9%)。在本研究中，TSB值的Pearson相關(guān)性范圍為171～278μmol/L和240～278μmol/L(r=0.439；r=0.183)，本研究的結(jié)果與以往研究有差異，主要原因可能是本研究中TSB值>240μmol/L的測定數(shù)目相對(duì)較多，且TSB<205μmol/L的測定數(shù)目較少。

Campbell等[4]的研究結(jié)果與本研究結(jié)果一致，在TSB值較低的情況下，TcB值更精確。在本研究中，當(dāng)TSB<240μmol/L時(shí)，Pearson相關(guān)性仍明顯較低，這可能是由于本研究中TSB值范圍狹窄(171～240μmol/L)，而以往研究中TSB值范圍較寬。Campbell等在171～200μmol/L范圍內(nèi)進(jìn)行了266次(62%)TSB測定，而本研究僅在99.0～200μmol/L范圍內(nèi)進(jìn)行了75次(20.3%)TSB測定。

Bhutani等[7]在進(jìn)行常規(guī)新生兒篩查時(shí)(出生約48小時(shí)后)使用TcB=220μmol/L閾值進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估。Campbell等[4]使用了更低的TcB截止值來確定所有需要光療的顯性黃疸新生兒。為了進(jìn)行TSB>200μmol/L的測定，其在使用BiliCheck設(shè)備時(shí)將TcB閾值定為180μmol/L；為了進(jìn)行TSB>250μmol/L的測定，將TcB截止值定為200μmol/L；當(dāng)臨床醫(yī)師需要進(jìn)行TSB>240μmol/L測定時(shí)，將TcB截止值定為265μmol/L。本研究中TcB閾值均高于所檢測到的TSB值，這可能是因?yàn)橥ㄟ^評(píng)估TcB值來計(jì)算TSB值，往往會(huì)偏高。

3.3本研究的主要的局限

本研究有一定的局限性，無法通過高效液相色譜法從隊(duì)列中獲得TSB值。本醫(yī)院目前還沒有條件對(duì)大量新生兒進(jìn)

行這一項(xiàng)測試，但在許多實(shí)驗(yàn)室，可以使用臨床決策中常規(guī)的TSB測定技術(shù)。

3.4結(jié)論

本研究是對(duì)健康足月顯性黃疸新生兒進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用BiliCheck設(shè)備對(duì)足月健康顯性黃疸新生兒生后24至96小時(shí)間檢測，TcB值與TSB值之間的相關(guān)性較差，且TcB值用于預(yù)測實(shí)際TSB水平并不準(zhǔn)確，可能高估了TSB水平，可能增加了新生兒光療的幾率。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李楚華.經(jīng)皮測量總膽紅素在新生兒黃疸臨床診斷中應(yīng)用價(jià)值分析[J].吉林醫(yī)學(xué),2015,36(11):2331-2332.

[2]Raimondi F,Lama S,Landolfo F,etal.Measuring transcutaneous bilirubin:a comparative analysis of three devices on a multiracial population[J].BMC Pediatr,2012,12:70.

[3]金霆,費(fèi)政芳,嚴(yán)爭.新生兒經(jīng)皮膽紅素與血清膽紅素測定影響因素及高膽紅素血癥感染的臨床分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2013,23(3):590-592.

[4]Campbell D M,Danayan K C,McGovern V,etal.Transcutaneous bilirubin measurement at the time of hospital discharge in a multiethnic newborn population[J].Paediatr Child Health,2011,16(3):141-145.

[5]Olusanya B O,Ogunlesi T A, Kumar P,etal.Management of late-preterm and term infants with hyperbilirubinaemia in resource-constrained settings[J].BMC Pediatr,2015,15:39.

[6]Akahira-Azuma M,Yonemoto N,Ganzorig B,etal.Validation of a transcutaneous bilirubin meter in Mongolian neonates: comparison with total serum bilirubin[J].BMC Pediatr,2013,13:151.

[7]Bhutani V K,Zipursky A,Blencowe H,etal.Neonatal hyperbilirubinemia and Rhesus disease of the newborn: incidence and impairment estimates for 2010 at regional and global levels[J].Pediatr Res,2013,74(Suppl 1):86-100.

[專業(yè)責(zé)任編輯：李小權(quán)]

[收稿日期]2015-11-13

[作者簡介]孫立平(1977-)，女，主治醫(yī)師，主要從事新生兒專業(yè)臨床工作。

[通訊作者]王助衡，副主任醫(yī)師。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.07.001

[中圖分類號(hào)]R722.17

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5293(2016)07-0789-03

A comparison between transcutaneous bilirubin and total serum bilirubin measurement in full-term neonates with visible jaundice

SUN Li-ping, WANG Zhu-heng, DI Jian-hui, ZHANG Zheng, HONG Cui-cui

(Daxing Teaching Hospital, Capital Medical University, Beijing 102600, China)

[Abstract]Objective To evaluate the accuracy of BiliCheck device used for measuring the levels of transcutaneous bilirubin (TcB) in full-term neonates with visible jaundice. Methods The levels of total serum bilirubin (TSB) and TcB were measured by using direct spectrophotometric device and BiliCheck device, respectively. TSB was set as the reference standard. The data was analyzed by using Stata/SE 12.0 (StataCorp LP, U.S.A.) statistical programme so as to evaluate the accuracy of TcB measurement in full-term neonates with visible jaundice and to re-evaluate the guideline for jaundice in neonates. Results A total of 368 pairs of TSB/TcB samples were collected from 222 cases of neonates. The mean value of TSB and TcB was 225.4±25.4 μmol/L and 237.9±21.0μmol/L, respectively. The correlation between them was poor [Pearson’s correlation coefficient was 0.439; Lin’s concordance coefficient was 0.377 (95%confidence interval ranged from 0.301 to 0.453,P< 0.001]. The Bland-Altman analysis demonstrated that TcB measurements tended to overestimate the value of TSB (mean difference was 12.5±24.9 μmol/L). The 95% limits of agreement were relatively wide (-36.2-61.3 μmol/L). Conclusion When using BiliCheck device to measure the levels of TcB and TSB in full-term neonates with visible jaundice, the correlation between TcB and TSB is poor. Thus, imprecise results are often obtained when using BiliCheck device to predict the actual level of TSB. To some extent, it has increased the possibility of requiring phototherapy during treatment.

[Key words]neonatal jaundice; transcutaneous bilirubin (TcB); total serum bilirubin (TSB); BiliCheck device