李　睿,王會(huì)倉,劉美建

(1. 咸陽誠信醫(yī)藥有限公司，陜西 咸陽 712000；2. 陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

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維格列汀聯(lián)合二甲雙胍對新診斷2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗的改善作用

李睿1,王會(huì)倉2,劉美建2

(1. 咸陽誠信醫(yī)藥有限公司，陜西 咸陽 712000；2. 陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

[摘要]目的探討維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷2型糖尿病(T2DM)的臨床療效和安全性。方法將新確診的150例T2DM患者隨機(jī)分為3組，每組50例。二甲雙胍組單用鹽酸二甲雙胍片，維格列汀組單用維格列汀片，聯(lián)合組使用鹽酸二甲雙胍片+維格列汀片。比較治療前及治療12周后3組空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽、餐后2 h C肽、穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)以及血、尿淀粉酶水平，觀察2組不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療后二甲雙胍組與維格列汀組FBG、2hPG、HbA1c水平無顯著差異(P均>0.05)，聯(lián)合組則顯著低于其余2組(P均<0.05)；3組HOMA-β水平均顯著升高(P均<0.05)，而聯(lián)合組顯著高于其余2組(P均<0.01),3組HOMA-IR水平均顯著下降(P均<0.05)，但3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組血尿淀粉酶水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論維格列汀聯(lián)合二甲雙胍可顯著改善新診斷T2DM患者胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙，有效控制血糖水平。

[關(guān)鍵詞]2型糖尿??；維格列?。欢纂p胍；胰島β細(xì)胞

新診斷2型糖尿病(T2DM)患者首先應(yīng)采取飲食控制和適度運(yùn)動(dòng)的方法來改善血糖，若療效不佳則應(yīng)考慮口服降糖藥或使用胰島素。但是，傳統(tǒng)的口服降糖藥對T2DM患者胰島β細(xì)胞減少以及胰島功能下降等方面缺乏靶向治療，而且低血糖、消化道不適、增加體質(zhì)量等不良反應(yīng)較為常見，使患者規(guī)律服藥的依從性受到影響，導(dǎo)致血糖控制并不理想[1]。目前，二甲雙胍是較為公認(rèn)的治療T2DM的首選藥物，而維格列汀是2012年在中國上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，該藥以其獨(dú)特的作用機(jī)制發(fā)揮著強(qiáng)效降糖的功效，而且具有無重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)、不增加體質(zhì)量等特點(diǎn)，已逐漸成為2型糖尿病治療的新選擇[2]。本研究探討了維格列汀與二甲雙胍單獨(dú)用藥以及聯(lián)合用藥對新診斷T2DM的臨床療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料共納入2013年3月—2014年12月在陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診初診的T2DM患者150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均符合《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》[3]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為初次診斷；無高血壓病史，或入組前3個(gè)月內(nèi)血壓控制平穩(wěn)；均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有胰腺炎、胰腺腫瘤、嚴(yán)重心肺和肝腎功能不全、血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病；妊娠期及哺乳期婦女；入組前1個(gè)月內(nèi)診斷為急性腦損傷、急性冠脈綜合征以及其他急性疾?。蝗虢M前3個(gè)月內(nèi)患有感染性疾病。其中男87例，女63例；年齡36～75(45.98±8.20)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.4～35.4(24.23±1.89)kg/m2。按照隨機(jī)數(shù)字表法將上述患者分為二甲雙胍組、維格列汀組以及聯(lián)合組，每組50例。二甲雙胍組中男28例，女22例，年齡(45.73±9.23)歲，BMI(24.52±2.19)kg/m2；維格列汀組中男30例，女20例，年齡(45.62±9.12)歲，BMI(24.47±1.97)kg/m2；聯(lián)合組中男29例，女21例，年齡(46.03±8.87)歲，BMI(24.14±2.08)kg/m2。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有患者行常規(guī)飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法。在此基礎(chǔ)上，二甲雙胍組予口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20023370)0.5 g/次，3次/d；維格列汀組口服維格列汀片(瑞士Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn)，注冊證號(hào)：H20110358)50 mg/次，2次/d；聯(lián)合組口服鹽酸二甲雙胍片0.5 g/次，3次/d，以及維格列汀片50 mg/次，2次/d。3組均至少治療12周。

1.3觀察指標(biāo)①血糖代謝指標(biāo)及胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)：治療前及治療12周后，分別抽取3組患者清晨空腹外周靜脈血(禁食12 h以上)，以及餐后2 h外周靜脈血(進(jìn)餐均采用相同的75 g方便面，不放油料包)，檢測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽、餐后2 h C肽、空腹胰島素(FINS)水平，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)以及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。②血、尿淀粉酶水平：治療前及治療12周后，分別采集3組患者清晨空腹靜脈血，并收集晨尿，檢測血清和尿液淀粉酶水平。③不良反應(yīng)：治療期間每4周隨訪1次，詳細(xì)記錄3組患者服藥期間的不適癥狀。

2結(jié)果

2.1血糖代謝指標(biāo)比較3組治療前FBG、2hPG、HbA1c水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療12周后3組血糖代謝指標(biāo)均顯著下降(P均<0.05)，且聯(lián)合組顯著低于其余2組(P<0.05)，二甲雙胍組與維格列汀組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)比較3組治療前胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，3組空腹C肽、餐后2h C肽水平雖有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組HOMA-β水平均較前顯著升高(P<0.05)，而聯(lián)合組水平顯著高于其余兩組(P<0.05)；3組HOMA-IR水平均較前顯著下降(P<0.05)，但3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1　3組血糖代謝指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2　3組胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與聯(lián)合組比較，P<0.05。

2.3血尿淀粉酶水平比較治療前3組血尿淀粉酶水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療12周后與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3　3組血尿淀粉酶水平比較

2.4不良反應(yīng)二甲雙胍組發(fā)生腹部不適4例、惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12%；維格列汀組發(fā)生腹部不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2%；聯(lián)合組發(fā)生腹部不適3例、惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8%。3組均未發(fā)現(xiàn)低血糖反應(yīng)及其他嚴(yán)重不良事件。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果證實(shí)，我國乃至全世界范圍內(nèi)T2DM的流行均呈暴發(fā)趨勢[4]，該病將會(huì)成為21世紀(jì)威脅人類健康的重要疾病之一。T2DM的發(fā)病機(jī)制為多種因素導(dǎo)致的胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞功能障礙所導(dǎo)致的胰島素分泌相對不足，另外還與腸促胰素、脂肪因子等物質(zhì)的分泌異常有關(guān)。其中，胰島β細(xì)胞功能障礙在T2DM的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，因此有效地改善胰島β細(xì)胞功能是平穩(wěn)控制血糖的關(guān)鍵所在。傳統(tǒng)的口服降糖藥，如雙胍類、磺脲類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類等，可通過抑制肝糖原異生，或增加胰島素釋放量，或延緩腸道吸收葡萄糖的速度，或改善胰島素敏感性等途徑來控制血糖，這些藥物雖然能在短期內(nèi)起到降低血糖的作用，但仍不能在根本上抑制胰島β細(xì)胞功能的衰退，難以對T2DM患者血糖水平進(jìn)行長期而平穩(wěn)的控制，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病足以及周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥。

目前，大多數(shù)國家以及國際組織都將二甲雙胍作為T2DM患者的首選用藥，該藥的作用機(jī)制為增加腸道對糖類物質(zhì)的無氧酵解，抑制肝過度的糖原異生，強(qiáng)化外周組織對葡萄糖的吸收利用，進(jìn)而改善胰島素抵抗，控制血糖水平。二甲雙胍應(yīng)用于早期糖尿病患者可使HbA1c水平下降1%～2%[5]，可在短期內(nèi)使血糖水平顯著下降，但其作用機(jī)制并不包括阻止胰島β細(xì)胞功能衰退，因此難以長期而有效地維持血糖水平，尤其是用藥劑量偏大時(shí)，患者出現(xiàn)胃腸道不適癥狀的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。

腸促胰素是一種多肽類激素，在人體進(jìn)食后由胃腸道細(xì)胞分泌入血，該類激素可促進(jìn)餐后胰島素的分泌，主要包括葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)。其中，GLP-1發(fā)揮的作用較多，占70%～80%，它由小腸L細(xì)胞分泌，具有葡萄糖依賴性，只有在高血糖狀態(tài)下才會(huì)作用于胰島β細(xì)胞膜的受體，從而刺激內(nèi)源性胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，還可促進(jìn)胰島β細(xì)胞生長，誘導(dǎo)其再生，從而增加其數(shù)量，改善胰島β細(xì)胞功能。另外，該物質(zhì)還可延緩胃排空，控制食欲，減少饑餓感，達(dá)到減輕體質(zhì)量的作用。但是，GLP-1的半衰期僅為2 min左右，可在體內(nèi)迅速被DPP-4降解，從而失去原有的生物活性，難以再維持機(jī)體理想的血糖水平。維格列汀是一種高效的特異性的DDP-4抑制劑，它的作用機(jī)制為：與DPP-4酶結(jié)合，形成DDP-4復(fù)合物并抑制該酶的活性，阻斷GLP-1的降解，提高內(nèi)源性GLP-1的濃度和生物活性，從而改善胰島β細(xì)胞功能，刺激胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，以有效控制血糖[6]。該藥口服后可迅速吸收，在體內(nèi)1～2 h即可達(dá)到高峰，其半衰期約為90 min。臨床研究已證實(shí)，50～100 mg/d的維格列汀對T2DM患者FBG、2hPG、HbA1c均有顯著的降低作用，而且單獨(dú)用藥或與其他降糖藥物聯(lián)用時(shí)均可在降低血糖的同時(shí)減少發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

本研究結(jié)果顯示，兩藥單獨(dú)應(yīng)用均可顯著降低FBG、2 hPG和HbA1c水平，HOMA-β和HOMA-IR水平也得到明顯改善，說明兩藥均可在短期內(nèi)改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗，有效控制血糖水平。而兩藥聯(lián)合應(yīng)用對FBG、2 hPG、HbA1c、HOMA-β和HOMA-IR水平的改善作用較單藥更為顯著，這種協(xié)同作用可能與維格列汀與二甲雙胍的作用機(jī)制互補(bǔ)有關(guān)。維格列汀可抑制DDP-4的活性，提高GLP-1的水平和活性；二甲雙胍則可通過抑制肝糖原異生，增加外周組織對葡萄糖的吸收利用，從而促進(jìn)GLP-1的分泌。兩者協(xié)同促進(jìn)胰島素的分泌，改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙。但是，國外的研究提示，這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可改善空腹和餐后C肽水平[8]，但本研究中治療12周后3組患者并沒有發(fā)現(xiàn)C肽水平有明顯的改善，可能與樣本量小以及觀察時(shí)間不夠長有關(guān)。

國外有報(bào)道提示，使用DPP-4抑制劑的患者有發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。2006年10月—2009年2月期間，美國食品和藥物管理局(FDA)共接收到88例應(yīng)賦予西格列汀或西格列汀/二甲雙胍復(fù)合制劑而導(dǎo)致急性胰腺炎的病例報(bào)告。因此，本研究對治療前后3組患者血、尿淀粉酶水平進(jìn)行了監(jiān)測，結(jié)果顯示，3組患者血、尿淀粉酶水平12周后與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明維格列汀片單用或與二甲雙胍聯(lián)用并沒有引起患者血、尿淀粉酶的升高，沒有增加急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。在不良反應(yīng)方面，除個(gè)別患者出現(xiàn)腹部不適和惡心外，3組均未發(fā)現(xiàn)低血糖反應(yīng)及其他嚴(yán)重不良事件，而且維格列汀單用時(shí)的不良反應(yīng)有低于二甲雙胍單用的趨勢，可能因?yàn)楸狙芯考{入的病例數(shù)較少，還無法獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明患者對于維格列汀單用或與二甲雙胍聯(lián)用均有良好的耐受性，無低血糖發(fā)生，這主要與維格列汀可抑制DDP-4酶活性，提高GLP-1活性，以及對胰島α、β細(xì)胞均有調(diào)節(jié)作用有關(guān)，一方面，高血糖時(shí)，該藥可抑制胰高血糖素分泌，而低血糖時(shí)又可升高胰高血糖素水平，從而有效預(yù)防低血糖的發(fā)生[11]；另外，二甲雙胍的服用頻率一般為3次/d，而維格列汀為2次/d，這有助于提高患者的依從性。

綜上所述，維格列汀可顯著改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙，從而有效控制血糖水平，與單用二甲雙胍相比，其胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率有降低趨勢，其與二甲雙胍聯(lián)用還可發(fā)揮協(xié)同作用，且不增加不良反應(yīng)。因此，作為一種DDP-4抑制劑，維格列汀為新診斷T2DM患者提供了治療的新靶點(diǎn)，其長期療效和安全性還有待進(jìn)一步研究探索。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.023

[中圖分類號(hào)]R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)23-2575-03

[收稿日期]2016-01-20