金　鵬，周　琪，石向明，張敏莉

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利伐沙班和達比加群酯治療高齡非瓣膜性房顫病人的安全性及療效觀察

金鵬，周琪，石向明，張敏莉

中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院(河北廊坊 065000)

摘要：目的分析高齡非瓣膜性房顫病人應用利伐沙班和達比加群酯治療的有效性和安全性。方法 入選既往在我院心內(nèi)科住院治療的高齡非瓣膜性房顫病人79例，分為利伐沙班治療組(34例)和達比加群酯治療組(45例)，觀察血栓栓塞性并發(fā)癥及出血性并發(fā)癥出現(xiàn)的比例，并觀察其對凝血功能、血紅蛋白、血小板計數(shù)的影響。結果兩組治療后比較，在新發(fā)血栓栓塞性疾病和新發(fā)出血性疾病發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組間實驗室指標凝血功能、血紅蛋白、血小板計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論在高齡非瓣膜性房顫病人中應用利伐沙班與達比加群酯可以預防血栓栓塞性疾病，均安全有效。

關鍵詞：非瓣膜性房顫；血栓栓塞；出血性疾病；利伐沙班；達比加群酯中圖分類號：R541.7R256.2

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．13．020

文章編號：1672-1349(2016)13-1504-03

隨著醫(yī)療水平和社會經(jīng)濟的不斷進步發(fā)展，人類壽命逐漸延長，高齡人群作為房顫的高發(fā)人群，由于其身體機能下降，健康狀況復雜，臨床表現(xiàn)滯后，缺血和出血風險高，在藥物選擇及劑量應用上具有特殊性[1]?；谏鲜鲈蛟诟啐g非瓣膜性房顫病人中抗凝藥物治療的使用率不高。華法林是目前預防房顫病人發(fā)生血栓栓塞性并發(fā)癥常用的藥物，但由于其安全窗狹小，且受多種食物、藥物影響其療效，并需頻繁監(jiān)測凝血指標，從而降低了實用依從性[2]。新型抗凝藥的出現(xiàn)為病人提供了更多的治療方案。本研究回顧分析利伐沙班和達比加群酯治療的效果，以期為高齡病人臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析2010年—2014年在我院心內(nèi)科住院的高齡(≥75歲)老年非瓣膜性房顫病人79例，根據(jù)房顫病人血栓形成風險評估CHA2DS2-VASc評分標準，均≥2分，有口服抗凝藥物的指征。排除標準：①既往有該類藥物過敏史；②6個月內(nèi)急性心腦血管事件、大出血、嚴重外傷、大手術；③未得到有效控制的高血壓病病人[收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg]；④血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤；⑤腎功能異常(肌酐清除率低于30 mL/min)；⑥肝功能異常(丙氨酸轉氨酶高于正常值2倍)。根據(jù)上述排除標準，共入選79例病人，利伐沙班組34例和達比加群酯治療組45例。行超聲多普勒及經(jīng)食道多普勒檢查均未發(fā)現(xiàn)下肢和左心房附壁血栓。兩組病人臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。詳見表1。

表1　兩組病人臨床資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法兩組病人完善常規(guī)檢查，行CHA2DS2-VASc評分，分別給予利伐沙班10 mg每日1次；達比加群酯150 mg每日2次，口服。

1.2.2觀察指標所有入選病人均接受抗凝治療后，隨訪觀察12個月，監(jiān)測治療 1個月、3個月、6個月和12個月復查超聲多普勒及經(jīng)食道多普勒檢查雙下肢和左心房，觀察有無新發(fā)血栓形成。同時監(jiān)測血常規(guī)血紅蛋白、血小板計數(shù)及凝血功能，并記錄研究中發(fā)生的主要療效終點和安全終點。

2結果

2.1兩組病人血栓栓塞性疾病發(fā)病情況比較利伐沙班組1個月內(nèi)有1例新發(fā)下肢靜脈血栓，但繼續(xù)口服抗凝藥物后動態(tài)觀察血栓情況，未見增長，亦未見其他血栓栓塞事件發(fā)生。而達比加群酯組1個月內(nèi)有新發(fā)腦梗死1例，隨著繼續(xù)用藥事件推移未有再發(fā)其他血栓栓塞性疾病。兩組血栓栓塞性疾病發(fā)生率間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2兩組出血性疾病發(fā)病情況比較利伐沙班組治療6個月出現(xiàn)牙齦出血2例，而達比加群酯組在治療6個月出現(xiàn)便潛血3例，動態(tài)觀察后均自行好轉，未見其他部位或致命性出現(xiàn)。兩組間出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3兩組病人實驗室觀察指標比較治療隨訪期間，凝血功能、血紅蛋白、血小板計數(shù)在利伐沙班組和達比加群酯組之間，均無顯著變化(P>0.05)。在使用過程中不會引起凝血功能、血紅蛋白、血小板計數(shù)的顯著變化。詳見表2。

表2　兩組病人實驗室觀察指標比較(±s)

3討論

抗凝治療已被廣泛地應用于血栓栓塞性疾病的預防治療中，是高齡房顫病人，由于其發(fā)生血栓栓塞的高風險，因此抗凝治療在這類病人中顯得尤為重要。但傳統(tǒng)的抗凝治療方法，如華法林，由于其本身的特點，使用受到很大的限制，高齡病人應用依從性更差，這類病人更需要有抗凝效果確切，治療窗寬且無需頻繁監(jiān)測新型抗凝藥物的出現(xiàn)。目前臨床上已出現(xiàn)多種可供選擇的抗凝藥，如利伐沙班和達比加群酯等，但其應用于我國老年人群預防和治療血栓的研究資料十分有限，其安全性及療效的臨床觀察少有報道。

利伐沙班作為一種口服的Ⅹα因子抑制劑，在動物模型中以劑量-依賴方式延長活化部分PT和APTT[3]。對凝血酶沒有直接作用，能高度選擇及競爭與Ⅹα因子的活性位點結合，來競爭性抑制游離和結合的Ⅹα因子以及凝血酶原活性，同時無需ATⅢ介導，抑制凝血酶的產(chǎn)生繼而抑制纖維蛋白形成，抑制血栓的形成和擴大[4-5]。達比加群酯是一種新型合成的高選擇性直接凝血酶抑制劑[6]，不依賴肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝，可競爭性結合凝血酶與纖維蛋白的結合位點，防止纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，阻斷凝血機制瀑布網(wǎng)絡的最后步驟以及血栓的形成。

本研究結果表明，對高齡非瓣膜性房顫病人應用利伐沙班和達比加群酯組防治血栓形成，治療觀察期為1年，利伐沙班組有1例在1個月內(nèi)有新發(fā)靜脈血栓形成，6個月有2例牙齦出血的病例；而達比加群酯組1例在1個月內(nèi)發(fā)生腦梗死，6個月有3例便潛血陽性，且繼續(xù)用藥均未發(fā)生嚴重的血栓及致死性出血的病例?？鼓委熥畲箫L險是出血性并發(fā)癥[7]。本研究中大出血發(fā)生率與其他研究報道相似[8]。大出血或非大出血的發(fā)生率是治療安全性的重要指標，利伐沙班組和達比加群酯組相似。本研究結果顯示，利伐沙班和達比加群酯在使用中并不引起血紅蛋白、血小板、凝血功能的明顯變化，無需監(jiān)測。

利伐沙班和達比加群酯作為新型抗凝藥，但目前臨床觀察數(shù)據(jù)有限。本研究顯示，這兩種新型藥物均安全有效，且對凝血功能及血紅蛋白無明顯影響，同時降低高齡老年靜脈血栓栓塞的發(fā)生率和死亡率。但由于觀察樣本量有限，仍需大樣本臨床病例得到驗證。

參考文獻：

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(本文編輯薛妮)

通訊作者：周琪，E-mail：eagleking123@126.com

(收稿日期：2015-08-12)

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