劉 暢，程競儀，蔣津津，杜承潤，應(yīng)紅梅，胡超蘇，王新村，章英劍

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；3. 上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心（籌），上海 200032 4. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

·論著·

本底選擇對99mTc-MIBI顯像預(yù)測鼻咽癌多重耐藥的影響

劉 暢1，2，3，程競儀1，2，3，蔣津津1，2，3，杜承潤4，應(yīng)紅梅4，胡超蘇4，王新村1，2，3，章英劍1，2，3

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；3. 上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心（籌），上海 200032 4. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

目的：選擇合理的判斷指標(biāo)和可行的圖像分析方法，評價(jià)99mTc-MIBI核素顯像預(yù)測鼻咽癌多重耐藥的可能性。方法：選取32例病理證實(shí)為局部晚期鼻咽癌的患者，治療前行99mTc-MIBI核素顯像，在病灶最明顯的橫斷面圖像上獲取病灶的放射性計(jì)數(shù)，以腦部、斜方肌、肺部作為本底分別計(jì)算早期、延遲顯像的腫瘤攝取比值和清除率，以MRI結(jié)果作為療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線選擇合適的圖像分析方法。結(jié)果：高反應(yīng)組的早期和延遲期攝取比值均大于低反應(yīng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而高反應(yīng)組與低反應(yīng)組之間清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線分析顯示，早期和延遲攝取比值診斷化療耐藥性，均以腦部為本底時(shí)效果最佳；曲線下面積分別為0.943 （SE=0.042；95%CI：0.860～1.026；P=0.002）和0.929（SE=0.050；95%CI：0.831～1.027；P=0.02），最佳診斷值分別為23.29 和19.14；前者靈敏度為91.4%，特異度為80.0%，后者靈敏度為85.7%，特異度為77.3%。結(jié)論：以腦部為本底計(jì)算99mTc-MIBI攝取比值是診斷鼻咽癌新輔助化療耐藥性的理想指標(biāo)。

多重耐藥；鼻咽癌；99m锝-甲氧基異丁基異腈；本底

鼻咽癌在我國南方地區(qū)發(fā)病率較高，居耳鼻咽喉惡性腫瘤之首，約70%患者確診時(shí)已屬中晚期。為提高鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制率，近年來有學(xué)者不斷探索放化療綜合治療［1］，其中新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)在于患者依從性好，但化療敏感性不高，可能是發(fā)生了多重耐藥（multidrug resistance，MDR）。因此，早期診斷將對指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療起很大作用［2-3］。99m锝-甲氧基異丁基異腈（technetium-99m methoxyisobutylisonitrile，99mTc-MIBI） 是脂溶性正一價(jià)陽離子化合物。筆者前期研究表明［4-5］，99mTc-MIBI顯像在預(yù)測鼻咽癌腫瘤多重耐藥發(fā)生中有很大價(jià)值。鑒于鼻咽部較為特殊的解剖結(jié)構(gòu)，既往均選取頸部肌肉作為本底來計(jì)算靶/本底比值，但實(shí)際臨床工作中發(fā)現(xiàn)這種勾畫本底的方法誤差很大，是否影響結(jié)果還不清楚。本研究對32例鼻咽癌患者的99mTc-MIBI顯像進(jìn)行回顧性分析，通過選擇不同部位作為本底來進(jìn)行半定量分析，為預(yù)測鼻咽癌多重耐藥選擇合理的判斷指標(biāo)，建立可行的圖像分析方法和預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2012年5月—2013年10月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科檢查的初治鼻咽癌患者32例。納入條件：經(jīng)病理證實(shí)為非角化性癌低分化型或未分化型的美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC） 2002分期Ⅲ、ⅣA和ⅣB期鼻咽癌患者。

1.2 評估方法

患者新輔助化療前行99mTc-MIBI SPECT/CT顯像，分析99mTc-MIBI病灶攝取程度與耐藥的關(guān)系；新輔助化療前、化療2個(gè)療程后分別行頭頸部MRI檢查。

1.3 化療方法

患者接受2個(gè)療程TPF新輔助化療，方案為（多西他賽每日60 mg/m2，d1；順鉑每日25 mg/m2，d1～3；5-FU每日500 mg/m2，d1～3），每21 d為1個(gè)療程。

1.499mTc-MIBI SPECT/CT顯像

1.4.1 顯像劑

99mTc-MIBI購自上海欣科醫(yī)藥有限公司，放化純度＞95%。

1.4.2 顯像方法

采用GE公司NM670雙探頭SPECT/CT，配以低能高分辨準(zhǔn)直器。靜脈注射370 MBq99mTc-MIBI后5 min和120 min顯像，能峰140 keV，窗寬20%，視野包括頭頸及上胸部，矩陣128×128，放大倍數(shù)1.0。采集的數(shù)據(jù)經(jīng)濾波反投影重建獲得橫斷面、冠狀面、矢狀面圖像。

1.4.3 圖像分析

由2名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師共同閱片。對鼻咽部病灶及頸部腫大淋巴結(jié)行半定量分析：在病灶最明顯的最高計(jì)數(shù)橫斷面上取2×2像素的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），獲取病灶的放射性計(jì)數(shù)T；在脈絡(luò)叢最明顯的層面上，于3、6、9、12點(diǎn)方位取相同大小ROI，取平均放射性計(jì)數(shù)為頭皮計(jì)數(shù)C；在斜方肌遠(yuǎn)離骨骼及邊緣，肌肉中心兩側(cè)對稱處取相同大小ROI，取平均放射性計(jì)數(shù)為肌肉計(jì)數(shù)M；在隆突水平肺部中心區(qū)域，兩側(cè)對稱處取相同大小ROI，取平均放射性計(jì)數(shù)為肺計(jì)數(shù)L。以上數(shù)值均為取連續(xù)3個(gè)層面最大放射性計(jì)數(shù)值的平均值。

1.4.4 數(shù)據(jù)計(jì)算

① 早期和延遲顯像，均以病灶放射性計(jì)數(shù)分別與所選本底放射性計(jì)數(shù)相除獲得不同的腫瘤靶/本比：腫瘤/大腦（T/C）、腫瘤/肌肉（T/M）和腫瘤/肺（T/L）；② 計(jì)算滯留指數(shù)［滯留指數(shù)=（延遲顯像腫瘤攝取比-早期顯像腫瘤攝取比）/早期顯像腫瘤攝取比×100%］。

1.5 耐藥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分析鼻咽和頸部淋巴結(jié)垂直徑乘積＞3 cm2的病灶，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：① 完全緩解（complete response，CR）：病灶完全消失；② 部分緩解（partial response，PR）：基線腫瘤最大垂直徑之積減少50%以上；③ 疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：既不符合PR，又不符合疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）者；④ PD：基線腫瘤最大垂直徑之積增加25%以上或出現(xiàn)新病灶。

其中CR和PR者對化療高反應(yīng)，定為多重耐藥可能性較?。籗D和PD者對化療低反應(yīng)，定為多重耐藥可能性較大。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件分析，早期攝取值和延遲期攝取值以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示（±s），行t檢驗(yàn)。通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），選擇不同本底下合適的預(yù)測化療敏感性的診斷試驗(yàn)的截?cái)嘀?。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者資料

共有32例患者納入本次研究，其中男性27例、女性5例。具體臨床資料見表1。

表 1 32例患者的臨床資料

2.2 療效評估

將MRI檢查結(jié)果作為療效評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。24個(gè)鼻咽部病灶中，CR 7個(gè)，PR 13個(gè)，SD 4個(gè)，無PD患者，因此化療高反應(yīng)組20個(gè)，低反應(yīng)組4個(gè)；23個(gè)頸部淋巴結(jié)病灶中，CR 2個(gè)，PR 15個(gè)，SD 6個(gè)，無PD患者，因此化療高反應(yīng)組17個(gè)，低反應(yīng)組6個(gè)。高反應(yīng)組與低反應(yīng)組之間新輔助化療的敏感性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.186 9，P=0.665 5）。

(1) 工程案例一。案例引自文獻(xiàn)[9]，滑坡體為黏土和粉質(zhì)黏土為主夾雜碎石，坡體傾斜度為20°，土體重度γ=18 kN/m3，土體抗剪強(qiáng)度參數(shù)c=130 kPa，φ=15°，抗滑樁截面尺寸a=2 m，b=3 m，抗滑樁受荷段長H=10.5 m。由不平衡荷載傳遞系數(shù)法計(jì)算出抗滑樁處的設(shè)計(jì)滑坡體推力為1 076.6 kN/m。

2.399mTc-MIBI攝取情況與新輔助化療療效關(guān)系

分別有24個(gè)鼻咽部和23個(gè)頸部淋巴結(jié)病灶納入研究。以頸部肌肉、肺部、腦部作為本底，結(jié)果顯示高反應(yīng)組與低反應(yīng)組之間早期攝取比值和延遲期攝取比值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2～4） 。

表 2 以肌肉為本底，高反應(yīng)組與低反應(yīng)組各參數(shù)差別

表 3 以肺部為本底，高反應(yīng)組與低反應(yīng)組各參數(shù)差別

表 4 以腦部為本底，高反應(yīng)組與低反應(yīng)組各參數(shù)差別

2.4 ROC曲線分析

2.4.1 早期攝取比值診斷新輔助化療耐藥性

以肌肉為本底，AUC=0.777（SE=0.082； 95% CI：0.617～0.937；P=0.047），最佳診斷值為2.07，靈敏度為77.1%，特異度為65.7%；以肺部為本底，AUC=0.863 （SE=0.079；95%CI：0.708～1.017；P=0.009），最佳診斷值為2.8，靈敏度為85.7%，特異度為69.2%；以腦部為本底，AUC=0.943 （SE=0.042；95%CI：0.860～1.026；P=0.002），最佳診斷值為23.29，靈敏度為91.4%，特異度為80.0%。可見以腦部為本底，AUC最大，診斷效果最好（圖1）。

圖 1 以肌肉、肺部、腦部為本底時(shí)，早期攝取比值診斷新輔助化療耐藥性ROC曲線的比較

2.4.2 延遲期攝取比值診斷新輔助化療耐藥性

以肌肉為本底，AUC=0.800 （SE=0.098；95% CI：0.608～0.902；P=0.032），最佳診斷值為1.54，靈敏度為82.9%，特異度為60.0%；以肺部為本底，AUC=0.854 （SE=0.080；95% CI=0.689～1.011；P=0.011），最佳診斷值為2.1，靈敏度為82.9%，特異度為63%；以腦部為本底，AUC=0.929 （SE=0.050；95% CI：0.831～1.027；P=0.02），最佳診斷值為19.14，靈敏度為85.7%，特異度為77.3%?？梢娨阅X部為本底，AUC最大，診斷效果最好（圖2）。

2.4.3 清除率診斷新輔助化療耐藥性

無論是以肌肉還是肺部和腦部為本底，清除率診斷新輔助化療耐藥性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.668、0.158、0.234）。

圖 2 以肌肉、肺部、腦部為本底時(shí)，延遲期攝取比值診斷新輔助化療耐藥性ROC曲線的比較

3 討 論

腫瘤細(xì)胞對化療的耐受性是影響化療效果的重要因素。腫瘤細(xì)胞的耐藥分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，前者化療前已存在，與藥物無關(guān)；后者由化療藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生，又分為原藥耐藥（primary drug resistance，PDR）、多重耐藥和多細(xì)胞耐藥（multicellular resistance，MR）。多重耐藥由一種藥物誘發(fā)，但對其他結(jié)構(gòu)和機(jī)制不同的藥物也產(chǎn)生耐藥，它往往是導(dǎo)致化療失敗的關(guān)鍵，是本研究討論的重點(diǎn)。

目前多重耐藥的監(jiān)測主要有病理學(xué)和影像學(xué)方法。病理學(xué)方法主要有電泳、聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）、免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)等。主要缺點(diǎn)是需取得病理組織，且不能做到實(shí)時(shí)監(jiān)測。在多種正電子放射性核素中，99mTc-MIBI因較長的半衰期、穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)、低廉的費(fèi)用等優(yōu)勢，在臨床應(yīng)用較多。99mTc-MIBI SPECT顯像預(yù)測腫瘤的多重耐藥不僅可用于鼻咽癌［6］，還可用于其他很多惡性腫瘤。但到目前為止，尚無統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)，其方法、參數(shù)、指標(biāo)也多種多樣，各有意義。Ceriani等［7］對肺癌化療效果的研究指出，對化療敏感性不同的患者化療前行99mTc-MIBI SPECT顯像，腫瘤攝取比有顯著差異，其中小細(xì)胞肺癌患者較非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤早期攝取比更高。Sohaib等［8］在研究骨和軟組織肉瘤時(shí)，用99mTc-MIBI SPECT顯像預(yù)測化療反應(yīng)，提出腫瘤清除率對新輔助化療不敏感患者的預(yù)測效果準(zhǔn)確。Listewnik等［9］在乳腺癌新輔助化療研究中，讓患者在治療前、化療2個(gè)療程和化療完成后分別行99mTc-MIBI SPECT顯像，結(jié)果前兩次顯像的早期和延遲期靶/本比、清除率均有顯著差異，而化療完成后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yang等［10］分析11例肺癌患者20個(gè)病灶，發(fā)現(xiàn)不論是按最大截面面積還是最大徑來評價(jià)，病變99mTc-MIBI的早期緩解率與30 min攝取的平均值和最大值具有相關(guān)性。相似方法還用于骨肉瘤術(shù)前化療療效的評價(jià)，結(jié)果顯示99mTc-MIBI的清除率與P-gP表達(dá)呈明顯正相關(guān)［11］。

綜上可以看出，99mTc-MIBI SPECT顯像預(yù)測腫瘤多重耐藥的判定指標(biāo)不成熟，相互之間觀點(diǎn)無法完全符合，甚至出現(xiàn)矛盾。究其原因，雖然有99mTc-MIBI SPECT顯像原理方面的差異，但顯像方法判定標(biāo)準(zhǔn)的迥異也導(dǎo)致了結(jié)果偏差。

成像方法的不同影響了99mTc-MIBI預(yù)測腫瘤多重耐藥的準(zhǔn)確率。以往研究多采用SPECT平面顯像，但由于空間分辨率較低，對病灶的測量較為主觀。隨著核醫(yī)學(xué)儀器的發(fā)展，SPECT/ CT在一定程度上彌補(bǔ)了平面顯像的不足，但由于采用的CT一般為低劑量定位CT，無論分辨率還是診斷準(zhǔn)確率均無法與高劑量CT相比。在頭頸部腫瘤，鑒于其細(xì)微狹小的組織特點(diǎn)和生物學(xué)特性，有學(xué)者指出顯像時(shí)間對顯像結(jié)果有影響。Yang等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，一些炎性病變在早期顯像中表現(xiàn)為假陽性，而延遲顯像炎性病變放射性攝取明顯減少，惡性腫瘤則持續(xù)。可能原因是藥物自身的清除作用和新血管生成。Wang等［13］采用早期顯像發(fā)現(xiàn)，早期攝取比值能預(yù)測鼻咽癌多重耐藥的發(fā)生。Du等［5］在其基礎(chǔ)上加入延遲顯像，也取得了肯定結(jié)果。本研究通過5 min和120 min顯像發(fā)現(xiàn)，化療高反應(yīng)組與低反應(yīng)組之間早期和延遲期攝取比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以前研究結(jié)果一致。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在以腦部為本底時(shí)，診斷效能最佳，誤差最小。

本研究在預(yù)測鼻咽癌化療多重耐藥的圖像分析中，不僅加入延遲顯像，還選取不同的本底來計(jì)算靶/本比。在核醫(yī)學(xué)圖像半定量分析中，腫瘤攝取比、清除指數(shù)、滯留指數(shù)均為評價(jià)腫瘤攝取顯像劑時(shí)常用的半定量指標(biāo)，其中腫瘤的攝取比又是基礎(chǔ)。傳統(tǒng)的方法均選取病灶對側(cè)相同部位的組織為本底［14］，來計(jì)算腫瘤的靶/本比。但鼻咽部結(jié)構(gòu)細(xì)微狹小，血管黏膜豐富，所以病灶周圍區(qū)域不適宜選為本底；若病灶較大，出現(xiàn)大片樣攝取、雙側(cè)病變等，更無法測量對側(cè)正常組織的放射性計(jì)數(shù)，也就無法得到較為準(zhǔn)確的腫瘤靶/本比。對頭頸部腫瘤的本底區(qū)域應(yīng)如何選取，尚無統(tǒng)一認(rèn)識。Leitha等［15］曾將齒齦、唾液腺、鄰近組織和頸部肌肉分別作為本底，分析比較各種頭頸部腫瘤對顯像劑的攝取，發(fā)現(xiàn)以頸部肌肉為本底忽略了其本身攝取顯像劑，存在明顯的個(gè)體差異。為尋找合理且影響較小的半定量指標(biāo)，本研究選取頭部脈絡(luò)叢、較為發(fā)達(dá)面積較大的斜方肌及肺部中部層面為本底并進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以腦部為本底時(shí)，ROC AUC最大，靈敏度和特異度也最高。原因可能是血腦屏障的存在使影響腦部放射性分布的因素較少，且不隨時(shí)間和血流的變化有較大改變，因此成為最佳選取本底的部位。

本研究仍有不足之處，如例數(shù)較少，患者腫瘤種類較為單一，且均為局部晚期患者，這些不利于對顯像方法的探索及推廣。同時(shí)，對多重耐藥的判斷僅有MRI作為標(biāo)準(zhǔn)，尚無法達(dá)到病理學(xué)“金標(biāo)準(zhǔn)”的高度，一些耐藥基因亦無法測定，這些均需在今后工作中進(jìn)一步改進(jìn)。

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Influence of different backgrounds of99mTc-MIBI SPECT on predicting the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma

LIU Chang1，2，3， CHENG Jingyi1，2，3， JIANG Jinjin1，2，3， DU Chenrun4， YING Hongmei4，HU Chaosu4， WANG Xincun1，2，3， ZHANG Yingjian1，2，3
（1. Department of Nuclear Medicine， Fudan University Shanghai Cancer Center； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Center for Biomedical Imaging， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Shanghai Engineering Research Center for Molecular Imaging Probes， Shanghai 200032， China； 4. Department of Chemotherapy， Fudan University Shanghai Cancer Center； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032）

Correspondence to： ZHANG Yingjian E-mail： yjzhang111@aliyun.com

Objective： To investigate the influence of different backgrounds of double-phase technetium-99m methoxyisobutylisonitrile （99mTc-MIBI） SPECT on predicting the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Methods： Thirty-two patients of nasopharyngeal carcinoma proven by pathology were chosen. All patients adopted double-phase99mTc-MIBI SPECT before chemotherapy. The regions of interest （ROIs） drawn in the transverse slices with obvious lesions were copied to cerebrum， trapezius and lung. The relationships between efficacy of neoadjuvant chemotherapy and the early uptake ratio， late uptake ratio and washout rate of99mTc-MIBI were evaluated. The receiver operating characteristic （ROC） curve was made according to MRI results to determine the cutoff value of diagnosis. Results： The high response group had higher early uptake ratio and late uptake ratio than the low response group. The early uptake ratio of99mTc-MIBI was best when cerebrum was set as background. The area under ROC curve （ROC-AUC） was 0.943 （SE=0.042； 95% CI=0.860-1.026； P=0.002）. The sensitivity and specificity were 91.4% and 80.0%， respectively. The late uptake ratio of99mTc-MIBI was best when cerebrum was set as background，with AUC of 0.929 （SE=0.050； 95% CI=0.831-1.027； P=0.02）， sensitivity of 85.7%， and specificity of 77.3%. Conclusion： When cerebrum is chosen as background， the uptake ratio of99mTc-MIBI on predicting the efficacy of chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma is a perfect index.

Multidrug resistance； Nasopharyngeal carcinoma； Technetium-99m methoxyisobutylisonitrile； Background

R445.5

A

1008-617X（2016）02-0150-06

章英劍 E-mail：yjzhang111@aliyun.com

2016-03-11）