王 玉 綜述，胡 兵 審校

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海超聲醫(yī)學(xué)研究所，上海 200233

專家述評(píng)

低頻超聲對(duì)前列腺細(xì)胞及組織作用的研究進(jìn)展

王 玉 綜述，胡 兵 審校

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海超聲醫(yī)學(xué)研究所，上海 200233

胡兵，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科主任，上海超聲醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)所副所長(zhǎng)。1983年畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系本科，1990年畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，師從周永昌教授。

現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，上海市聲學(xué)學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)兼醫(yī)學(xué)超聲專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)超聲分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。享受政府特殊津貼。先后獲上海市優(yōu)秀科技啟明星、銀蛇獎(jiǎng)、全國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)工作者稱號(hào)。入選國(guó)家人事部“百千萬人才工程”優(yōu)秀學(xué)科帶頭人重點(diǎn)培養(yǎng)計(jì)劃。長(zhǎng)期從事臨床超聲的診斷和研究工作。目前致力于高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）腫瘤治療研究、腎腫瘤、前列腺癌微創(chuàng)介入治療研究以及女性盆底功能障礙疾病三維超聲的研究。承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、部及市級(jí)課題多項(xiàng)。作為第一完成人獲市部級(jí)科委科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)二次，三等獎(jiǎng)五次。

目前臨床上治療前列腺疾病的方法很多，但均存在一定的局限性，開發(fā)有效的微創(chuàng)療法成為一項(xiàng)重要任務(wù)。近年來，隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展和改進(jìn)，低頻超聲在前列腺疾病治療中作用的研究越來越深入，低頻超聲不僅能誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞的凋亡及自噬、抑制癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，還可增加細(xì)胞膜的通透性，從而對(duì)前列腺增生組織和前列腺癌組織產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。本文就這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

低頻超聲；前列腺疾病；生物效應(yīng)；超聲微泡

前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌是危害男性健康和生活質(zhì)量的常見疾病［1］。目前，臨床治療前列腺疾病的方法雖然很多，但由于藥物的不良反應(yīng)、血-前列腺屏障的存在及手術(shù)的創(chuàng)傷性等，均存在一定的局限性。因此，積極開發(fā)有效的微創(chuàng)療法是目前面臨的一項(xiàng)重要任務(wù)。低頻超聲通常指頻率范圍在20 kHz～1 MHz 的超聲波。波長(zhǎng)較長(zhǎng)、聲能吸收少、組織穿透力強(qiáng)及對(duì)正常組織損傷較小等是其特點(diǎn)［2］。其生物學(xué)效應(yīng)包括機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)、熱效應(yīng)及化學(xué)效應(yīng)等［3］。近年來，隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展和改進(jìn)，研究低頻超聲在前列腺疾病治療中的作用越來越深入，本文就這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 低頻超聲能誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞凋亡

陳旖旎等［4］采用頻率為21 kHz、輻照時(shí)間為2 min、占空比為30%的超聲聯(lián)合微泡對(duì)前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行輻照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺癌DU145細(xì)胞出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象。林艷端等［5］通過對(duì)兩種常見的人前列腺癌細(xì)胞DU145和PC3細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)低頻低功率超聲聯(lián)合微泡造影劑可明顯誘導(dǎo)兩種細(xì)胞發(fā)生早期凋亡，且對(duì)PC3細(xì)胞早期凋亡率的影響強(qiáng)于DU145細(xì)胞，這一結(jié)果有助于更系統(tǒng)地評(píng)估低頻低功率超聲聯(lián)合微泡對(duì)不同時(shí)期前列腺癌的療效。Bai等［6］進(jìn)一步利用低頻超聲聯(lián)合微泡輻照人前列腺癌PC3細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)超聲治療組和超聲聯(lián)合微泡治療組的Bcl-2 mRNA及蛋白表達(dá)均較對(duì)照組減少，Bax mRNA及蛋白表達(dá)均較對(duì)照組增高，且以超聲聯(lián)合微泡組最明顯，證實(shí)低頻超聲聯(lián)合微泡能誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是通過上調(diào)Bax及下調(diào)Bcl-2表達(dá)來實(shí)現(xiàn)（表1～2）。Xu等［7］的研究表明，低頻超聲可誘導(dǎo)人前列腺癌DU145細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是通過下調(diào)小凹蛋白1（caveolin-1）和磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-Akt）的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。以上研究表明，低頻超聲能誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞凋亡，為治療前列腺癌提供了一種新的策略。

表 1 各組細(xì)胞輻照24 h后細(xì)胞凋亡率(±s）

表 1 各組細(xì)胞輻照24 h后細(xì)胞凋亡率(±s）

#：與對(duì)照組比較，P＜0.05；*：與單獨(dú)超聲組比較，P＜0.05

組別　　凋亡率（%）對(duì)照組　2.56±0.22單獨(dú)超聲組　 5.40±0.25#超聲聯(lián)合微泡組　 12.77±0.31#*

表 2 輻照后24 h各組細(xì)胞Bcl-2和Bax mRNA相對(duì)表達(dá)量（±s）

表 2 輻照后24 h各組細(xì)胞Bcl-2和Bax mRNA相對(duì)表達(dá)量（±s）

#：與對(duì)照組比較，P＜0.05；*：與單獨(dú)超聲組比較，P＜0.05

組別　Bcl-2 mRNA 　Bax mRNA對(duì)照組　97.12±25.97　8.63±0.87單獨(dú)超聲組　21.17±3.39#　28.00±7.00#超聲聯(lián)合為微泡組　 4.75±2.11#*　140.30±26.02#*

2 低頻超聲能誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞自噬

林艷端等［8］使用低頻超聲聯(lián)合微泡輻照人雄激素非依賴性前列腺癌PC3及DU145 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)低頻超聲聯(lián)合微泡造影劑能明顯誘導(dǎo)這兩種細(xì)胞自噬，且對(duì)兩者的作用無選擇性（圖1）。陳旖旎等［4］采用透射電鏡觀察頻率為21 kHz的低頻超聲聯(lián)合微泡對(duì)前列腺癌DU145細(xì)胞及正常前列腺上皮RWPE-1細(xì)胞的生物學(xué)作用，輻照2 min，占空比30%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的兩種細(xì)胞未出現(xiàn)自噬現(xiàn)象，而超聲聯(lián)合微泡組兩種細(xì)胞均出現(xiàn)自噬。Wang等［9］的研究表明，低頻超聲聯(lián)合微泡造影劑可上調(diào)人前列腺癌DU145細(xì)胞的自噬相關(guān)基因Beclin-1表達(dá)，導(dǎo)致自噬。以上研究表明，低頻超聲能誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞自噬，為低頻超聲對(duì)前列腺癌細(xì)胞作用機(jī)制的研究提供了新的方向。

圖1 PC3細(xì)胞及DU145細(xì)胞經(jīng)吖啶橙染色后熒光顯微鏡下所見的酸性囊泡及正常細(xì)胞

3 低頻超聲能抑制人前列腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

Wang等［10］的研究表明，低頻超聲聯(lián)合微泡可降低人前列腺癌DUl45細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。白文坤等［11］的研究表明，低頻低能量超聲聯(lián)合微泡可抑制人前列腺癌PC3細(xì)胞的侵襲。Wei等［12］的研究表明，低頻低能量超聲聯(lián)合微泡可抑制人前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP-2）和MMP-9蛋白表達(dá)來實(shí)現(xiàn)（圖2）。林艷端等［13］使用頻率為1 MHz的超聲聯(lián)合微泡輻照人前列腺癌PC3、DUl45細(xì)胞，并探索其對(duì)前列腺癌細(xì)胞凋亡、侵襲能力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低頻超聲聯(lián)合微泡可促進(jìn)脂質(zhì)體介導(dǎo)的Rac1-shRNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染兩種人雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞，最終通過抑制PC3、DU145細(xì)胞中Racl蛋白表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞早期凋亡，同時(shí)可抑制其侵襲能力。

圖 2 低頻低能量超聲聯(lián)合微泡下調(diào)MMP-2和MMP-9蛋白表達(dá)

4 低頻超聲能增加細(xì)胞膜的通透性

Zhang等［14］使用低頻超聲輻照人前列腺癌DU145細(xì)胞，分別在即刻及6h后觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低頻超聲聯(lián)合微泡產(chǎn)生的聲孔效應(yīng)可影響不同時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞的形態(tài)、細(xì)胞攝取鈣黃綠素水平及細(xì)胞活性。Bai等［15］使用頻率為21 kHz、聲強(qiáng)為4.6 mW/cm2的低頻超聲聯(lián)合微泡造影劑輻照人前列腺癌PC3細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)低頻超聲聯(lián)合微泡可促進(jìn)增強(qiáng)型綠色熒光蛋白 （enhanced green fluorescent protein，EGFP）基因進(jìn)入PC3細(xì)胞，而低頻超聲聯(lián)合微泡組較對(duì)照組EGFP表達(dá)明顯增加（圖3）。Tata等［16］使用頻率為932.7 kHz的超聲輻照人前列腺癌細(xì)胞LnCap，結(jié)果表明其產(chǎn)生的空化效應(yīng)可增加載入GFP基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)入此種細(xì)胞，轉(zhuǎn)化率達(dá)65%。林艷端等［17］的研究表明，使用低頻超聲聯(lián)合微泡造影劑可促進(jìn)脂質(zhì)體介導(dǎo)的野生型p53質(zhì)粒轉(zhuǎn)染人雄激素非依賴性前列腺癌DUl45細(xì)胞，明顯提高其早期凋亡率，機(jī)制可能與上調(diào)p53蛋白、下調(diào)MDM2蛋白表達(dá)有關(guān)。Duvshani-Eshet等［18］應(yīng)用頻率為1 MHz的超聲聯(lián)合微泡介導(dǎo)pPEX基因轉(zhuǎn)染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移受到抑制，細(xì)胞凋亡增加，同時(shí)周圍組織未受損傷。以上研究表明，超聲聯(lián)合微泡是一種新型非病毒轉(zhuǎn)染的安全有效的基因治療方法。Wang等［10］的研究表明，低頻超聲聯(lián)合微泡治療后24 h，單獨(dú)超聲組、單獨(dú)鹽酸米托蒽醌組及超聲聯(lián)合微泡+鹽酸米托蒽醌組細(xì)胞增殖均受到抑制，以單獨(dú)鹽酸米托蒽醌組及超聲聯(lián)合微泡+鹽酸米托蒽醌組最明顯，其機(jī)制主要是通過增加細(xì)胞膜的通透性實(shí)現(xiàn)的。張蔚等［19］使用不同頻率低頻超聲聯(lián)合微泡促進(jìn)脂質(zhì)體介導(dǎo)的pEGFP質(zhì)粒轉(zhuǎn)染人前列腺癌PC3細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在相同的聲強(qiáng)、相同的輻照面積下，隨著超聲頻率升高，轉(zhuǎn)染率呈下降趨勢(shì)。Watanabe等［20］采用1 MHz、1.0 W/cm2、10%的占空比、輻照時(shí)間 60 s的超聲照射3種超聲微泡造影劑（Levovist、YM454、MRX-815H）以促進(jìn)pBKCMV-luc質(zhì)粒轉(zhuǎn)染前列腺癌PC3細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在同等細(xì)胞存活率的情況下，不同超聲微泡造影劑的轉(zhuǎn)染率不同（YM454＞MRX-815H＞Levovist），同時(shí)發(fā)現(xiàn)含脂質(zhì)體外殼的微泡轉(zhuǎn)染率明顯高于無脂質(zhì)體外殼的微泡。以上研究表明，低頻超聲聯(lián)合微泡造影劑能增加細(xì)胞膜的通透性，且進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)化療藥物的遞送、基因的轉(zhuǎn)染，從而提高療效。

圖 3 低頻超聲聯(lián)合微泡促進(jìn)脂質(zhì)體介導(dǎo)的EGFP基因轉(zhuǎn)染

5 低頻超聲對(duì)前列腺增生組織的作用

張唯力等［21］采用UGT 1025型超聲基因轉(zhuǎn)染儀，以頻率1 MHz、聲強(qiáng)0.5 W/cm2在體外對(duì)大鼠前列腺進(jìn)行照射，結(jié)果顯示超聲輻照白蛋白微泡可增加良性前列腺增生大鼠的前列腺組織通透性。魏武然等［22］采用l MHz低頻超聲輻照慢性前列腺炎大鼠，發(fā)現(xiàn)低頻超聲聯(lián)合微泡造影劑不僅可將藥物靶向輸送至病變部位，還能增加血-前列腺屏障的通透性，從而達(dá)到治療前列腺疾病的目的。金龍等［23］采用頻率831 kHz、峰值負(fù)壓4.3 MPa、平均聲強(qiáng)0.55 W/cm2的脈沖式非聚焦超聲聯(lián)合凝血酶原作用于前列腺，結(jié)果證實(shí)超聲空化聯(lián)合凝血酶原在一定程度上可阻斷犬前列腺血流灌注，其可能機(jī)制是損傷破壞前列腺內(nèi)的血管，造成血栓及血腫。戴君勇等［24］使用頻率1 MHz、聲強(qiáng)0.5 W/cm2的超聲對(duì)大鼠增生前列腺進(jìn)行照射，結(jié)果顯示低頻超聲聯(lián)合白蛋白微泡造影劑可增加抗雌激素藥物4-羥基他莫昔芬（OHT）對(duì)大鼠前列腺增生的治療作用，其機(jī)制可能是降低Bcl-2表達(dá)。Yang等［25］的研究表明，低頻超聲聯(lián)合微泡能誘導(dǎo)犬良性前列腺增生組織的細(xì)胞凋亡，且可降低血前列腺特異性抗原（prostatespecific antigen，PSA）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）表達(dá)（表3）。Lake等［26］用頻率為750 kHz的低頻超聲進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低頻超聲造成的組織毀損術(shù)能準(zhǔn)確破壞前列腺組織，并起即時(shí)尿道減壓的作用。

表 3 低頻超聲聯(lián)合微泡降低PSA、iNOS和SOD表達(dá)

6 低頻超聲對(duì)前列腺癌組織的作用

Liu等［27］使用頻率為831 kHz的低頻超聲對(duì)兔前列腺癌進(jìn)行輻照，結(jié)果表明低頻超聲可打開血-前列腺癌屏障。南淑良等［28］使用80 kHz的低頻超聲輻照裸鼠人前列腺癌皮下移植瘤，輻照前在瘤體內(nèi)注射EGFP質(zhì)粒，3 d后用激光共聚焦顯微鏡觀察并分析EGFP的平均熒光強(qiáng)度，同時(shí)進(jìn)行病理學(xué)檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲輻照組EGFP表達(dá)明顯強(qiáng)于單純裸質(zhì)粒注射組，且EGFP的表達(dá)主要集中于細(xì)胞質(zhì)；病理學(xué)檢查表明低頻超聲輻照后，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，胞膜上形成空泡并有核碎裂等改變。Yang等［29］使用480 kHz 的射頻消融儀聯(lián)合頻率20 kHz、聲強(qiáng)1 W/cm2、占空比40%、微泡體積0.20 mL、輻照時(shí)間為3 min的低頻超聲治療裸鼠前列腺癌皮下移植瘤，結(jié)果表明超聲血管損毀術(shù)后，腫瘤組織血供恢復(fù)的主要原因可能是瘤組織微血管內(nèi)血栓溶解；超聲血管損毀術(shù)不僅能增大射頻消融灶體積，還能促進(jìn)射頻消融術(shù)后殘余灶的細(xì)胞凋亡及抑制殘余灶的細(xì)胞增殖。Shen等［30］的研究則表明，低頻超聲聯(lián)合微泡輻照人前列腺癌皮下移植瘤后，可將其血管損毀，延緩腫瘤生長(zhǎng)，機(jī)制可能是通過降低環(huán)氧化酶-2 （cyclooxygenase 2，COX-2）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)來實(shí)現(xiàn)（圖4）。

圖 4 低頻超聲聯(lián)合微泡降低COX-2和VEGF表達(dá)

綜上所述，低頻超聲通過作用于前列腺細(xì)胞和組織，誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞凋亡、自噬，并抑制癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，從而增加細(xì)胞膜及組織的通透性，打開血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，增加血-前列腺屏障的通透性，促進(jìn)藥物或基因進(jìn)入前列腺細(xì)胞及組織內(nèi)，發(fā)揮治療效果。此外，破壞前列腺組織微循環(huán)，形成局部毛細(xì)血管血栓，最終導(dǎo)致前列腺局部組織壞死或萎縮，從而使前列腺疾病得到治療或緩解。

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Progress on effects of low-frequency ultrasound on prostatic tissues and cells

WANG Yu， HU Bing
（Department of Ultrasound in Medicine， Shanghai Sixth People's Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai Institute of Ultrasound in Medicine， Shanghai 200223， China）

Correspondence to： HU Bing E-mail： binghu_stephen@163.com

There are many prostate disease treatments in clinic， but some limitations still exist. Developing an effective and minimally invasive treatment is an important task. In recent years， with the continuous development and the improvement of ultrasonic technology， the study of low-frequency ultrasound in the treatment of prostate disease is going deeply. Low-frequency ultrasound can not only induce apoptosis and autophagy and inhibit metastasis of prostate cancer cells， but also increase the permeability of cell membrane， resulting in biological effects on prostatic hyperplasia and prostate cancer tissues. The present paper summarizes the research progress in this field.

Low-frequency ultrasound； Prostate disease； Biological effect； Ultrasound microbubble

R445.1

A

1008-617X（2016）02-0093-06

國(guó)家自然科學(xué)基金（No： 81271597）

胡兵 E-mail：binghu_stephen@163.com

2016-06-03）