高 麗， 胡文輝

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拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療曲妥珠單抗治療失效的HER-2陽性乳腺癌的臨床觀察

高 麗1， 胡文輝2

（1.湖北省鄂州市中醫(yī)醫(yī)院， 湖北 鄂州 436000 2.湖北省鄂州市中心血站， 湖北 鄂州 436000）

【摘 要】目的：探討HER-2陽性乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗治療失效后應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療的臨床價(jià)值。方法：選取我院收治的乳腺癌患者64例，其中觀察組29例患者選擇拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療，對(duì)照組35例患者選擇常規(guī)治療。結(jié)果：治療后觀察組患者臨床客觀有效率以及疾病控制率均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者均不存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組患者的各級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療曲妥珠單抗治療失效的HER-2陽性乳腺癌具有良好的臨床效果，存在一定的毒副反應(yīng)，耐受程度較好。

【關(guān)鍵詞】HER-2陽性乳腺癌； 拉帕替尼； 紫杉醇； 曲妥珠單抗耐藥

本次臨床研究選擇拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇化療治療曲妥珠單抗失效的HER-2陽性乳腺癌，對(duì)治療方案的臨床效果以及安全問題進(jìn)行分析。

1　資料與方法

1.1 一般資料：本次臨床研究選取病例均為我院2012 年8月至2014年9月在我院接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，以熒光原位雜交檢測(cè)確定為HER-2陽性。所有患者的腫瘤灶均符合實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的可測(cè)量病灶標(biāo)準(zhǔn)，治療過程中未應(yīng)用拉帕替尼治療，并且在曲妥珠單抗治療中表現(xiàn)為病情進(jìn)展的狀態(tài)。共選取病例64例，均為女性，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組（n=35）和觀察組（n= 29），對(duì)照組患者二線治療過程中選擇常規(guī)治療方案，觀察組患者在二線治療過程中選擇拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇化療方案，觀察組29例患者年齡27～58歲，平均（46.33±7.59）歲，雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）為陽性14例，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分為（0.68±0.15）。對(duì)照組35例患者，年齡29～61歲，平均（47.12±7.86）歲，雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）為陽性16例，ECOG評(píng)分為（0.70±0.14）。兩組患者的年齡、激素受體狀況、ECOG評(píng)分等資料均以統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有良好的可比性。

1.2 治療方法：兩組患者在入院后均進(jìn)行常規(guī)二線治療，治療內(nèi)容包括內(nèi)分泌治療以及化學(xué)藥物治療。內(nèi)分泌治療的患者為無重要臟器轉(zhuǎn)移癥狀的患者以及軟組織轉(zhuǎn)移的患者，均為ER激素受體陽性?；瘜W(xué)藥物治療主要針對(duì)ER陰性以及病情進(jìn)展較為迅速的患者，化療藥物選擇為白蛋白結(jié)合型紫杉醇（生產(chǎn)廠家為安徽大東方藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)為H20053837），劑量為130mg每平方米，給藥方式為靜脈注射，在治療周期中的第1天、第8天、第15天給藥，以3周為1個(gè)治療周期，持續(xù)治療2～8個(gè)周期。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用拉帕替尼（生產(chǎn)廠家為葛蘭素史克天津有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國藥準(zhǔn)字 J20130073），給藥方式為口服，劑量為每天1250mg，1次/d，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者臨床療效標(biāo)準(zhǔn)選擇實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）的標(biāo)準(zhǔn)，將腫瘤治療效果分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定、病情進(jìn)展四種情況，統(tǒng)計(jì)（完全緩解+部分緩解）總數(shù)/總例數(shù)× 100%計(jì)為客觀有效率，統(tǒng)計(jì)（完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定）總數(shù)/總例數(shù)×100%計(jì)為疾病控制率［1］。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)選擇腫瘤化療藥物新的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)（CTCAEv3.0），毒副反應(yīng)分級(jí)為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，分級(jí)越高毒副反應(yīng)越嚴(yán)重［2］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：組數(shù)據(jù)采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1 臨床療效比較：觀察組患者治療的客觀有效率與疾病控制率高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05），具體臨床療效統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

表1　兩組患者治療結(jié)束后的臨床療效比較

2.2 毒副反應(yīng)：觀察組患者中不存在治療相關(guān)性死亡，均不存在Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)，Ⅲ級(jí)毒副反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、皮疹以及肝功能異常，Ⅲ級(jí)以上毒副反應(yīng)發(fā)生率為82.76%（24/29），所有毒副反應(yīng)均在對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組組患者中不存在治療相關(guān)性死亡，不存在Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)，Ⅲ級(jí)毒副反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、皮疹以及肝功能異常，Ⅲ級(jí)以上毒副反應(yīng)發(fā)生率為45.71%（16/35），所有毒副反應(yīng)均在對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。組間比較觀察組患者Ⅲ級(jí)以上毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，Ⅰ、Ⅱ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率也明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1. 8539，P=0.011，P＜0.05），具體臨床療效統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。

表2　兩組患者各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)比較（n）

3　討 論

乳腺癌患者中HER-2陽性患者所占比例約為25%，同時(shí)具有腫瘤病灶進(jìn)展快速、容易發(fā)生轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，臨床預(yù)后通常較差［3］。在乳腺癌的臨床診斷與治療中，HER-2不但能夠作為療效預(yù)測(cè)的指標(biāo)，也可以作為臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)HER-2陽性乳腺癌對(duì)甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺以及氟尿嘧啶的聯(lián)合化療方案并不敏感，而對(duì)紫杉類以及蒽環(huán)類化療藥物敏感性較高。同時(shí)HER-2還可以作為乳腺癌預(yù)后的單獨(dú)影響因素，也就是說HER-2陽性的乳腺癌患者相比其他乳腺癌患者的總生存率以及無病生存率均明顯降低，針對(duì)HER-2的臨床治療，對(duì)乳腺癌患者預(yù)后的改善具有較高的價(jià)值。所以面向HER-2的分子靶向臨床藥物開發(fā)，是乳腺癌等惡性腫瘤治療的關(guān)鍵問題。

曲妥珠單抗藥物是由重組DNA衍生而成的人源化單克隆抗體藥物，能夠針對(duì)HER-2細(xì)胞進(jìn)行選擇性治療，作用位置在細(xì)胞的外部。有臨床研究發(fā)現(xiàn)HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗基礎(chǔ)治療有明顯的效果，在治療1年之內(nèi)較多患者可能出現(xiàn)耐藥性［4］。而我國目前針對(duì)曲妥珠單抗治療失效的患者可以選擇拉帕替尼或T-DMI聯(lián)合化療或者聯(lián)合曲妥珠單抗進(jìn)行雙靶向藥物治療，而其中T-DMI還沒有在中國獲得批準(zhǔn)上市。拉帕替尼是一種新型的HER-2靶向小分子抑制藥物，能夠針對(duì)HER-2細(xì)胞內(nèi)的激酶區(qū)域ATP結(jié)合位點(diǎn)作用，有效抑制HER-2陽性乳腺癌惡性腫瘤細(xì)胞的增殖。有研究發(fā)現(xiàn)拉帕替尼能夠有效治療轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)的乳腺癌，增加患者的生存時(shí)間。拉帕替尼的給藥方式為口服，更容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)起到治療效果，還能夠有效拮抗HER-2的受體信號(hào)通路，容易通過血腦屏障針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌。同時(shí)拉帕替尼被證實(shí)對(duì)于曲妥珠單抗失效的進(jìn)展期乳腺癌患者具有一定的治療效果［5］。而拉帕替尼藥物口服的耐受性較好，同時(shí)還能夠針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的乳腺惡性腫瘤細(xì)胞。而紫杉醇的治療特異性在小管β位，能夠引發(fā)微管的集合作用，有效控制微管蛋白的分散，提高穩(wěn)定性，對(duì)抗細(xì)胞的有絲分裂。

本次臨床研究中以拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇作為治療方案，以常規(guī)治療以及化療作為對(duì)照，治療后發(fā)現(xiàn)觀察組患者在臨床客觀有效率以及疾病控制率方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，證明拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇對(duì)曲妥珠單抗失效的HER-2陽性乳腺癌患者有顯著的治療效果。而在毒副反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，兩組患者均不存在Ⅳ級(jí)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，而觀察組Ⅲ級(jí)毒副反應(yīng)相比對(duì)照組明顯增加，但是仍然處在可以耐受的范圍內(nèi)。可以證明，HER-2陽性的乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療失效之后，選擇拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇化療能夠有效提高腫瘤治療有效性，安全性較好。

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【文章編號(hào)】1006-6233（2016）07-1118-04

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.07.024

【基金項(xiàng)目】湖北省自然科學(xué)基金，（編號(hào)：2012AB142）

【通訊作者】胡文輝