曹峰 梅斌

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丹紅注射液治療穿支動(dòng)脈粥樣硬化病的臨床療效觀察

曹峰 梅斌

目的 觀察丹紅注射液治療穿支動(dòng)脈粥樣硬化病(Branch Atheromatous Disease)患者的臨床療效以及血高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平變化。方法 選取本院住院診斷為穿支動(dòng)脈粥樣硬化病的患者67例，用隨機(jī)數(shù)字法分為丹紅組(34例)與對(duì)照組(33例)，2組患者均給予抗血小板聚集、抗凝等常規(guī)治療，丹紅組在上述治療的基礎(chǔ)上加用丹紅注射液靜滴，連續(xù)治療14 d，隨訪3個(gè)月，比較治療前、后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分；治療前、后血hs-CRP、TNF-α水平。結(jié)果 與治療前相比，2組患者治療后第14 d、治療后3個(gè)月的NIHSS評(píng)分均降低，2組患者第7 、14 d血hs-CRP、TNF-α水平均降低，丹紅組較對(duì)照組變化更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 在抗血小板聚集、抗凝治療的基礎(chǔ)上加用丹紅注射液治療穿支動(dòng)脈粥樣硬化病患者的臨床療效更好，遠(yuǎn)期生活質(zhì)量更高，其機(jī)理可能與降低機(jī)體血hs-CRP、TNF-α水平，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

丹紅注射液 NIHSS評(píng)分 C反應(yīng)蛋白 腫瘤壞死因子-α

穿支動(dòng)脈粥樣硬化病(BAD)是指在顱內(nèi)主干動(dòng)脈穿通支的入口部位的動(dòng)脈粥樣硬化性病變。隨著頭部影像診斷技術(shù)的進(jìn)展，罹患該病患者的檢出率逐年提升。雖然其臨床表現(xiàn)與腔隙性腦梗死類似，但病灶較大，往往超過(guò)15 mm，且急性期多出現(xiàn)癥狀加重，致死、致殘率均較高。目前多給予抗血小板聚集、抗凝等治療，臨床療效欠佳。本研究旨在探討采用丹紅注射液治療穿支動(dòng)脈粥樣硬化病的臨床療效及其可能的機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2014年5月～2015年11月住院患者中發(fā)病7 d以內(nèi)的穿支動(dòng)脈粥樣硬化病患者67例,用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為2組，丹紅組34例，對(duì)照組33例，2組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、腦血管疾病的高危因素、發(fā)病時(shí)病情比較無(wú)明顯差異(P>0.05)(表1)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

入選患者診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并且滿足如下標(biāo)準(zhǔn)即(1)經(jīng)頭顱MRI+MRA檢查符合日本高木誠(chéng)等提出的穿支動(dòng)脈粥樣硬化病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①腦橋旁正中動(dòng)脈供血區(qū)發(fā)生的梗死即病灶與橋腦腹側(cè)相鄰；②外側(cè)豆紋動(dòng)脈供血區(qū)發(fā)生的梗死：病灶在MRI橫斷面上達(dá)3個(gè)層面以上，冠狀位形似“逗號(hào)”樣的“大型腔隙性梗死”灶；③無(wú)顱內(nèi)主干動(dòng)脈高度狹窄或閉塞，無(wú)明確心臟栓塞源；(2)首次發(fā)病且就診時(shí)間在發(fā)病后6 h～7 d的患者(患者已錯(cuò)過(guò)溶栓治療時(shí)間窗)；(3)受試者按照NIHSS量表評(píng)分8～22分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭顱CT檢查排除顱內(nèi)出血，頭顱MRI檢查排除顱內(nèi)腫瘤、脫髓鞘性疾病、腦寄生蟲(chóng)等；(2)排除TIA的患者；(3)排除有意識(shí)及智能障礙，不能配合檢查及球麻痹患者；(4)排除合并有心、肺、肝、腎功能障礙或其他系統(tǒng)疾病的患者；(4)對(duì)丹參、紅花過(guò)敏的患者。所有患者簽署知情同意書。

1.3 治療

2組患者均給予抗血小板聚集、抗凝等常規(guī)治療：拜阿司匹林(國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，100 mg/片)100 mg, 1次/d,飯后口服, 瑞舒伐他汀鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字J20120006，10 mg/片)，20 mg，每日睡前口服，生理鹽水100 mL中加入依達(dá)拉奉注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20080056，20 mL/30 mg)30 mg，靜脈滴注，1次/d；1～2 d病情穩(wěn)定后即指導(dǎo)患者進(jìn)行功能鍛煉，針灸治療，1次/d；戒煙酒，控制基礎(chǔ)疾病，治療肺部感染、褥瘡等并發(fā)癥，對(duì)癥支持治療。丹紅組在上述治療基礎(chǔ)上加用丹紅注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z200268 66,10 ml/支)30 mL加生理鹽水250 mL，靜滴，1次/d。連續(xù)治療14 d，并隨訪3個(gè)月。治療期間2組患者均禁止使用與丹紅注射液有相似作用的中成藥。

1.4 觀察項(xiàng)目

2組患者入院后即刻及治療后第14 d、治療后3個(gè)月分別進(jìn)行NIHSS評(píng)分[3]評(píng)定，入院時(shí)及治療后第7、 14 d分別檢測(cè)患者血hs-CRP、TNF-α水平。采用膠乳增強(qiáng)的免疫比濁法測(cè)定血hs-CRP水平，采用ELISA法測(cè)定血TNF-α水平。入院后常規(guī)檢測(cè)血、大小便常規(guī)、生化、糖化血紅蛋白、凝血等，并觀察患者的不良反應(yīng)，如頭痛、頭暈、心悸、惡心、胸悶、皮疹、呼吸困難、喉頭水腫、抽搐等。量表由兩名經(jīng)過(guò)專項(xiàng)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行盲法評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療前、治療后14 d、治療后3個(gè)月的NIHSS評(píng)分比較

治療前2組患者的NIHSS評(píng)分比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后第14 d、治療后3個(gè)月2組患者的NIHSS評(píng)分均較治療前降低，丹紅組降低較對(duì)照組更加顯著(P<0.05)(表2)。

2.2 治療前、治療后第7 d、14 d血hs-CRP水平比較

治療前2組患者的血hs-CRP水平比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后第7 d復(fù)查血hs-CRP水平，有明顯差異(P<0.05)，治療后第14 d，2組患者的血hs-CRP水平均降低，丹紅組降低較對(duì)照組更明顯(P<0.05)(表3)。

表1 2組患者發(fā)病時(shí)基礎(chǔ)情況比較

表2 治療前、治療后第14 d、治療后3個(gè)月的 NIHSS評(píng)分比較,分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較；ΔP<0.05

表3 兩組患者治療前后血hs-CRP水平比較,mg/L)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較；ΔP<0.05

2.3 治療前、治療后第7 d、14 d血TNF-α比較

治療前2組患者的血TNF-α水平比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后第7 d復(fù)查血TNF-α水平，有明顯差異(P<0.05)，治療后第14 d，2組患者的血TNF-α水平均降低，丹紅組降低較對(duì)照組更明顯(P<0.05)(表4)。

表4 2組患者治療前后血TNF-α水平比較,ng/L)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較；ΔP<0.05

2.4 不良反應(yīng)

在治療過(guò)程中2組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，血、大小便常規(guī)、生化、凝血均無(wú)明顯變化，基礎(chǔ)疾病、合并癥、并發(fā)癥均控制良好。

3 討 論

BAD病理機(jī)制為穿通支的的入口部位的動(dòng)脈粥樣硬化引起的分支動(dòng)脈的管腔狹窄或閉塞。目前認(rèn)為可能的發(fā)病機(jī)制包括穿支動(dòng)脈入口處斑塊破裂、進(jìn)展、血栓擴(kuò)大；缺血引起腦白質(zhì)病變；斑塊的擴(kuò)大及血栓進(jìn)展堵塞數(shù)個(gè)小分支動(dòng)脈[4]。

炎癥反應(yīng)已被公認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制[5]，其在斑塊形成的整個(gè)過(guò)程中都發(fā)揮了極其重要作用。炎癥反應(yīng)可促使斑塊內(nèi)血管滋養(yǎng)管出芽再生，是斑塊內(nèi)出血、破裂、疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。隨著對(duì)粥樣斑塊形成過(guò)程中炎癥反應(yīng)分子機(jī)制的進(jìn)一步研究，多種炎癥因子被公認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物，并廣泛用于斑塊穩(wěn)定性的評(píng)估，指導(dǎo)臨床決策及預(yù)后判斷[7]。

動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化時(shí)斑塊局部也會(huì)產(chǎn)生CRP，并且能導(dǎo)致血清CRP水平升高。動(dòng)脈粥樣硬化病患者血清中的CRP可使單核細(xì)胞源性樹(shù)突細(xì)胞活化，并進(jìn)一步使其介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，這充分表明CRP能促進(jìn)粥樣斑塊中的炎癥反應(yīng)[8]。研究表明CRP是動(dòng)脈粥樣硬化疾病重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因子和預(yù)測(cè)因子之一，還與病變嚴(yán)重程度和預(yù)后直接相關(guān)[9]。近年在動(dòng)脈粥樣斑塊中也發(fā)現(xiàn)TNF-α存在，表明其也參入了動(dòng)脈粥樣硬化的形成。TNF-α可以通過(guò)促進(jìn)極低密度脂蛋白生成、降低高密度脂蛋白水平、誘導(dǎo)胰島素抵抗；減少一氧化氮合酶的生成、導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的程序性死亡、增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)；刺激炎癥因子生成等途徑來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化板斑塊的形成和發(fā)展[10]。此外，TNF-α還可促進(jìn)斑塊中MMPs表達(dá)，使斑塊的纖維帽變薄，不穩(wěn)定性增加[11]。BAD患者急性期血CRP、TNF-α水平的升高，反映了穿通支入口部位的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變中炎癥反應(yīng)加重，斑塊不穩(wěn)定、破裂、出血，臨床則表現(xiàn)為患者癥狀的進(jìn)展加重。急性期積極治療使血中 CRP、TNF-α水平降低，使斑塊中炎癥反應(yīng)得到抑制，斑塊病變得到控制，可使患者臨床癥狀穩(wěn)定、減輕，即患者的預(yù)后更好。

目前關(guān)于丹紅注射液在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮治療作用的機(jī)制研究尚處于起始階段，現(xiàn)代研究表明丹紅注射液中的主要活性成分能通過(guò)清除自由基、調(diào)節(jié) NO合成與分泌、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、拮抗炎癥因子等多種途徑發(fā)揮抗炎作用[12]。張利[13]用丹參提取物干預(yù)大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠，其TNF-α和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κ Bp65表達(dá)降低，表明丹參提取物能調(diào)節(jié)缺血區(qū)腦組織免疫應(yīng)答，減少炎性因子的釋放。Chang等[14]發(fā)現(xiàn)紅花提取物中有效成分能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌炎性因子，增加樹(shù)突狀細(xì)胞 CD80、CD86的表達(dá)，刺激抗原提呈細(xì)胞成熟分化，抑制炎癥反應(yīng)。管高峰[15]等用丹紅注射液干預(yù)的血管壁動(dòng)脈粥樣硬化家兔血清hs-CRP水平顯著降低，說(shuō)明丹紅注射液能抑制血管壁的炎癥反應(yīng)。王天虎[16]用丹紅注射液治療腦梗死患者，治療后hs-CRP、TNF-α、MMP-9水平較治療前明顯降低，說(shuō)明丹紅注射液能顯著降低急性腦梗死患者血清炎癥因子水平。鄒明智[17]用丹紅注射液治療急性腦梗死患者，治療后患者NIHSS評(píng)分明顯下降,而ADL評(píng)分明顯升高，說(shuō)明丹紅注射劑對(duì)急性期腦梗死的患者有良好的治療作用。因此，使用丹紅注射液治療穿支動(dòng)脈粥樣硬化病的患者，能夠有效抑制患者穿支動(dòng)脈粥樣斑塊中的炎癥反應(yīng)，減少炎性因子的釋放，減少或避免動(dòng)脈粥樣斑塊病變的進(jìn)展加重，避免患者神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的進(jìn)一步加重，提高臨床療效。

本研究沒(méi)有設(shè)置空白對(duì)照組、樣本量也不大，存在一定的缺陷，但也為我們指明了1個(gè)研究方向。對(duì)于BAD的患者在抗血小板聚集、抗凝等治療上給予丹紅注射液靜脈滴注，NIHSS評(píng)分及血hs-CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，無(wú)不良反應(yīng)。說(shuō)明丹紅注射液治療BAD是一種臨床療效較好、無(wú)不良反應(yīng)的有效療法，其機(jī)制可能與降低血hs-CRP、TNF-α水平，減輕局部動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)有關(guān)。

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(2016-05-10收稿 2016-07-25修回)

The clinical effect of Danhong injection in the treatment of branch atheromatous disease

CaoFeng,MeiBin.

DepartmentofNeurology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071

Objective To observe the clinical effect of the treatment using Danhong injection and serum high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), tumor necrosis factor -α (TNF-α) in patients with Branch Atheromatous Disease.Methods 67 patients who were diagnosed as Branch Atheromatous Disease admitted in our hospital were selected and all of them were randomly divided into Danhong group (34 cases) and control group (33 cases),all the patients

treatment of antiplatelet,anticoagulation and other conventional treatment.Danhong intravenous injection were additional treatment in the Danhong group, continuous treatment for 14 days, followed up for 3 months, then compared NIHSS score、serum hs-CRP、TNF-α levels before and after treatment.Results Compared with prior treatment,after treatment for 14 days and three months,NIHSS scores were lower in both groups.the serum hs-CRP, TNF-α levels at 7th days and 14th days were lower, Danhong injection group changes more significantly than the control group, the difference had statistical significance (P<0.05).Conclusion Taking Danhong injection treatment based on the antiplatelet, anticoagulation therapy, the goal of better clinical effect and long-term quality of life of patients with branch atheromatous

disease will be achieved.reducing the serum hs- CRP and TNF-α levels and inhibiting inflammatory reaction may be the mechanism.

Danhong injection NIHSS score hs-CRP TNF-α

430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[曹峰 梅斌(通信作者)]

R743

A

1007-0478(2016)06-0442-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.014