閆磊 劉衛(wèi)國

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多巴胺失調(diào)綜合征

閆磊 劉衛(wèi)國

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，平均發(fā)病年齡為60歲左右。最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體多巴胺(DA)含量顯著性減少。臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙及其他非運(yùn)動(dòng)癥狀。對(duì)于中晚期或伴有智能障礙的PD患者，可首選給予復(fù)方左旋多巴替代治療(Dopaminergic replacement therapy,DRT)[1]。DRT可以改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，使其處于良好的情緒及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，并有一種欣快感。但長期使用多巴胺替代藥物治療的帕金森病患者中可誘發(fā)多巴胺失調(diào)綜合征(Dopamine dysregulation syndrome,DDS)[2]。該病首次由Giovannoni等在2000年描述為“享樂主義體內(nèi)平衡失調(diào)綜合征”[3]，是一種與藥物濫用或成癮有關(guān)的神經(jīng)精神障礙疾病。PD患者為了擺脫“關(guān)期”情緒低落及焦躁、苦惱狀態(tài)，不適當(dāng)?shù)剡^多服用多巴胺類藥物，從而對(duì)其產(chǎn)生渴望、成癮及依賴[4]。主要表現(xiàn)為患者會(huì)自行增加多巴胺能藥物的使用或向他們的醫(yī)生索要大劑量的該類藥物，或是沒有得到醫(yī)生的同意而自行增加藥物劑量，從而導(dǎo)致心理障礙，類似于長期濫用精神興奮劑導(dǎo)致的精神、行為障礙，最終影響社會(huì)職業(yè)功能[3]。

多巴胺失調(diào)綜合征的發(fā)病率目前仍不清楚。國外報(bào)道一般在帕金森病人群中的發(fā)病率約為4%[5]。國外對(duì)PD患者的藥物成癮問題非常關(guān)注，而國內(nèi)卻很少有相關(guān)報(bào)道。其原因可能為(1)DDS的出現(xiàn)與左旋多巴等藥物劑量有關(guān)，相對(duì)于國外人群，國人對(duì)多巴胺制劑藥物的耐受性差、敏感性高，服藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方PD患者；(2)國內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)DDS認(rèn)識(shí)還不足，可能忽視了患者存在的相關(guān)癥狀。

1 危險(xiǎn)因素與發(fā)病機(jī)制

國外的一項(xiàng)研究[5]顯示，具有如下臨床特征的PD患者較易發(fā)生DDS，即(1)年輕或早期發(fā)病的PD：PD發(fā)病年齡<45歲，早期暴露于多巴胺類藥物治療，較易發(fā)生DDS；(2)喜歡尋求刺激與沖動(dòng)型性格：尋求刺激與沖動(dòng)感覺的人格特質(zhì)被認(rèn)為易發(fā)生物質(zhì)依賴，這種性格特征是DDS有意義的預(yù)測(cè)因素；(3)既往有個(gè)人或家族性嗜酒史或者是非法的藥物濫用史；(4)精神疾病史：研究顯示有抑郁癥狀的患者更易發(fā)生DDS；(5)大量使用起效迅速的多巴胺替代藥物[6]，如進(jìn)入人體以后快速釋放的左旋多巴制劑，或者注射阿撲嗎啡。另外，還可能與病程、H-Y分期、UPDRS評(píng)分、男性及遺傳因素等有關(guān)。其中，帕金森的發(fā)病年齡及喜歡尋求刺激與沖動(dòng)性格是PD患者中最有預(yù)測(cè)意義的危險(xiǎn)因素[7]。目前DDS發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為該病可能與破壞人類獎(jiǎng)賞系統(tǒng)以及學(xué)習(xí)記憶機(jī)制有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為與多巴胺不同受體的激活有關(guān)。

2 臨床特征與診斷標(biāo)準(zhǔn)

DDS通常表現(xiàn)為自行增加藥量，盡管造成了嚴(yán)重的異動(dòng)癥[8]，甚至造成PD運(yùn)動(dòng)癥狀惡化但仍不停止對(duì)藥物的使用，進(jìn)而形成惡性循環(huán)攝入更大劑量的多巴胺類藥物。另有研究表明，DDS與多巴胺受體激動(dòng)劑撤藥綜合征(Dopamine Agonist Withdral Syndrome,DAWS)具有相關(guān)性[9]。

DDS的臨床特征與物質(zhì)依賴障礙或物質(zhì)成癮具有很多相似性，但并不完全符合物質(zhì)成癮在DSM-IV(《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-IV)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]?，F(xiàn)在的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷物質(zhì)依賴，特別是當(dāng)患者長期服用該種藥物去治療慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病很難做出準(zhǔn)確的診斷。物質(zhì)依賴是指長期濫用某種物質(zhì)后產(chǎn)生一種心理上與軀體上的強(qiáng)烈而不能克制尋覓該種物質(zhì)的狀態(tài)，從而體驗(yàn)重復(fù)使用該物質(zhì)的心理快感，同時(shí)避免戒斷的軀體不適。前者稱為心理依賴，后者稱為軀體依賴。過去物質(zhì)依賴有一個(gè)同義語，叫做“藥物成癮”。藥物成癮具有以下特點(diǎn)：(1)為了能繼續(xù)使用這些藥物而不擇手段去獲取它；(2)用量不斷增加(產(chǎn)生耐藥性)；(3)可產(chǎn)生精神性的和軀體性的依賴(戒斷癥狀)，對(duì)個(gè)人、社會(huì)產(chǎn)生惡劣影響[6]。帕金森病患者需要服用多巴胺能類藥物去控制運(yùn)動(dòng)障礙，甚至在某種程度上可以表述為“自適應(yīng)依賴”(Adaptive dependence)。這同樣見于在慢性疼痛患者長期服用阿片類物質(zhì)來鎮(zhèn)痛的情況中，確定該患者是否對(duì)該物質(zhì)有傳統(tǒng)意義上的“成癮”也存在困難。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Weintraub等學(xué)者設(shè)計(jì)的QUIP多巴胺控制失調(diào)部分可用于DDS的初篩。帕金森病患者沖動(dòng)控制障礙調(diào)查問卷(Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease,QUIP)對(duì)ICD的篩查具有重要意義[10]。其診斷靈敏度和特異度均超過80%，患者一般可于5 min內(nèi)完成測(cè)驗(yàn)(表1)。

表1 帕金森病患者沖動(dòng)控制障礙問卷DDS部分

注：采取調(diào)查的方法可以參考ICD調(diào)查問卷部分。本調(diào)查表需患者本人及照料者(家屬)分別填寫。根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),有任何一人的任意一項(xiàng)問題回答“是”則視為QUIP 篩查陽性,進(jìn)入下一個(gè)環(huán)節(jié),由精神科醫(yī)生或運(yùn)動(dòng)障礙疾病?？漆t(yī)生進(jìn)一步了解病史,并確認(rèn)有無沖動(dòng)控制障礙及相關(guān)行為

目前國內(nèi)外公認(rèn)、簡(jiǎn)化的DDS診斷標(biāo)準(zhǔn)是Giovannoni等[3]在2000年制定，該診斷標(biāo)準(zhǔn)為(1)對(duì)左旋多巴治療效果較好的PD患者；(2)需要過量的左旋多巴劑量；(3)病理性藥物使用：盡管“開”期伴隨異動(dòng)癥，仍需增加DRT藥物劑量；不愿意減少藥物劑量；沒有出現(xiàn)痛苦的肌張力障礙；(4)社會(huì)職業(yè)功能損害：打斗、暴力行為、失去朋友、丟失工作、與家人關(guān)系變差；(5)與DRT相關(guān)的躁狂、雙相情感障礙等；(6)相關(guān)行為障礙持續(xù)至少6個(gè)月。

3 多巴胺失調(diào)綜合征的治療與管理

目前對(duì)于DDS的臨床治療與管理尚未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，各國的臨床醫(yī)師對(duì)于該病的治療與管理也處于一個(gè)探索階段。DDS治療過程有以下特點(diǎn)，首先患者難以意識(shí)到自己的異常行為表現(xiàn)及其與藥物治療的關(guān)系。另外，對(duì)于醫(yī)生如何長期調(diào)整藥物的治療過程，使患者沒有抵觸并能配合治療，也是一個(gè)棘手的問題。目前沒有針對(duì)治療DDS的特效藥物，迫切需要有一套綜合的治療與臨床管理策略。臨床中如遇到DDS患者，可從以下幾個(gè)方面著手進(jìn)行治療。

3.1 識(shí)別異常行為表現(xiàn)以及提供社會(huì)心理支持 現(xiàn)在沒有公開的研究來評(píng)價(jià)心理干預(yù)對(duì)多巴胺失調(diào)綜合征的治療效果。社會(huì)心理治療包括應(yīng)急管理、預(yù)防復(fù)發(fā)、家庭支持管理及一般行為治療(General cognitive behavior therapy,CBT),這些治療方法已經(jīng)證明對(duì)藥物濫用者有一定的幫助。對(duì)于有嚴(yán)重DDS的患者，一方面神經(jīng)病學(xué)與精神病學(xué)的專家合作對(duì)患者控制癥狀很有益處；另一方面應(yīng)說服患者家庭成員去監(jiān)督患者，通過外界壓力限制患者接觸財(cái)物、網(wǎng)絡(luò)等，避免病理性賭博以及網(wǎng)絡(luò)成癮等相關(guān)行為障礙的發(fā)生。國外有研究顯示，患者的家庭成員及其照顧者在改善患者DDS癥狀的過程中起著至關(guān)重要的作用[5]。讓患者參加一些組織活動(dòng)。例如帕金森病患者俱樂部，成員之間可能更加容易互相幫助及監(jiān)督。

3.2 調(diào)整治療藥物 首先應(yīng)停止或減少多巴胺能藥物的使用[4]，特別是左旋多巴制劑如息寧、美多芭等。臨床治療研究發(fā)現(xiàn)PD患者由于多巴胺替代藥物治療所致的多巴胺失調(diào)綜合征的癥狀會(huì)隨著多巴胺替代藥物劑量的減少或停用而好轉(zhuǎn)甚至消失。雖然在強(qiáng)迫性服用藥物的患者中將多巴胺替代藥物減量或逐漸停用會(huì)減少異常行為，但患者卻遭受著撤藥綜合征的出現(xiàn)或帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀加重，因而在這類患者中往往難以減藥，需要家人、地方藥劑師以及臨床處方醫(yī)師的共同參與[11]，密切監(jiān)督患者，這是一個(gè)長期的調(diào)藥過程，最終制定出一個(gè)合理的用藥方案。對(duì)于DDS的藥物治療仍主張“最小藥物劑量，最佳滿意效果”原則，即達(dá)到藥物治療既能控制PD癥狀又能避免異常行為的目的。

如果帕金森病患者因過量服用多巴胺藥物而導(dǎo)致的行為異常，那么早期出現(xiàn)異動(dòng)癥(治療的12～24個(gè)月內(nèi))或習(xí)慣性重復(fù)行為就是發(fā)生DDS的紅色警報(bào)。服用左旋多巴水劑或皮下注射阿樸嗎啡很大可能會(huì)引起類似DDS的癥狀，所以應(yīng)避免應(yīng)用這種起效快、作用時(shí)間短的藥物[2]。值得注意的是，調(diào)整這類藥物的使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、輕度躁狂、焦慮及抑郁的出現(xiàn)。若出現(xiàn)輕度躁狂發(fā)作，抗精神病藥物如喹硫平、阿立哌唑[12]等可以使用，但臨床效果有待觀察。如果以上兩種藥物治療無效，可使用氯氮平，但要注意定期檢測(cè)患者血常規(guī)，防止氯氮平導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥的出現(xiàn)。若出現(xiàn)抑郁、焦慮癥狀，應(yīng)考慮給予抗抑郁及抗焦慮藥物并聯(lián)合行為治療方法。根據(jù)對(duì)可卡因藥物成癮患者治療的經(jīng)驗(yàn)，謹(jǐn)慎使用三環(huán)類抗抑郁藥物，因該類藥物可能會(huì)增加藥物依賴復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。一些臨床觀察發(fā)現(xiàn)西酞普蘭可能有一定的效果。若出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁癥狀，如出現(xiàn)自殺及攻擊行為，電抽搐治療也可考慮給予，但須謹(jǐn)慎。

另有文獻(xiàn)報(bào)道，丙戊酸鈉250～500 mg[13]睡前1次口服可以治療DDS，具體的治療機(jī)制并不明確。但這只是個(gè)案報(bào)道，需進(jìn)一步的研究觀察。國外有個(gè)別病例報(bào)道，左旋多巴或卡比多巴制作的腸凝膠用于DDS治療可能有效，但需要密切觀察患者對(duì)該類藥物的反應(yīng)，以達(dá)到最優(yōu)劑量，否則可能會(huì)加重DDS或PD的運(yùn)動(dòng)癥狀[14]。

3.3 手術(shù)治療 除了以上探討的藥物治療外，下丘腦底核刺激術(shù)(Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus,STN-DBS)[15]或者內(nèi)側(cè)蒼白球刺激術(shù)對(duì)多巴胺失調(diào)綜合征的治療仍有爭(zhēng)議。這兩種手術(shù)方式不僅都能顯著改善“關(guān)期”患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，而且可以顯著減少所需多巴胺類藥物的每日劑量。DBS可能的手術(shù)作用機(jī)制尚不明確，其可能與術(shù)后患者對(duì)DRT藥物的需求量減少有關(guān)。對(duì)于發(fā)病年齡較早、有嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀伴有DDS患者適合手術(shù)治療。國外的一些臨床觀察發(fā)現(xiàn)，17例患有DDS的PD患者。都接受了雙側(cè)STN-DBS手術(shù)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)有12例患者DDS癥狀明顯改善，但剩余的5例患者非但沒有任何改善反而加重了原有的癥狀，表現(xiàn)為加大服用多巴胺能類藥物來避免出現(xiàn)的焦慮、煩躁不安及其他非運(yùn)動(dòng)癥狀[7]?；颊咴诖竽X深部刺激術(shù)(DBS)后出現(xiàn)DDS，可能與患者在術(shù)后嘗試到電刺激帶來愉快的獎(jiǎng)勵(lì)效應(yīng)后在無人照料的情況下自行調(diào)整刺激頻率，從而導(dǎo)致DDS 的發(fā)生。也可能是患者大腦內(nèi)的電池耗盡而無所知，從而自行服用大劑量的藥物。因此,術(shù)后專人照看對(duì)PD患者的治療很重要。很多PD 患者在其照顧者相繼離世后均出現(xiàn)不同程度的病情加重，甚至出現(xiàn)DDS，說明家庭護(hù)理對(duì)患者康復(fù)的重要性。總之，未來的研究應(yīng)著重于發(fā)現(xiàn)一些預(yù)測(cè)指標(biāo)，預(yù)測(cè)那些PD患者能受益于DBS手術(shù)，那些患者術(shù)后會(huì)加重原先癥狀。

目前對(duì)DDS缺乏有效的臨床治療方法，因此早期識(shí)別該病的危險(xiǎn)因素并積極預(yù)防該病的發(fā)生顯得至關(guān)重要。為了評(píng)估PD患者有多大機(jī)率能發(fā)展為DDS，就要求臨床醫(yī)師熟知DDS可能的危險(xiǎn)因素，如PD起步年齡、患者的性格特征及有無藥物濫用史等高危因素。在有這些高危因素的PD患者中就要求臨床醫(yī)師以最小有效劑量去控制患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，避免大劑量使用DRT類藥物。雖然目前沒有好的方法來診治DDS，但是如果能通過刺激獎(jiǎng)賞系統(tǒng)提高PD患者的欲望與動(dòng)機(jī)，那么PD患者的自理能力及情緒也會(huì)得到很大改善。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于部分畫家患有PD，并給予多巴胺能類藥物應(yīng)用，在一些患者身上也發(fā)生了DDS，但同時(shí)他們的想象力與創(chuàng)作能力也得到了很大的提升[16]，這就給我們認(rèn)識(shí)并研究DDS提供了另一種方法。

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(2016-04-11收稿)

210000 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院[閆磊 劉衛(wèi)國(通信作者)]

R741

A

1007-0478(2016)06-0465-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.022