宋亞琪, 牛鳳玲, 林　婷, 王秀麗, 段韓立

(河北省唐山市人民醫(yī)院, 1.乳腺科; 2.泌尿外科; 3.外聯(lián)部, 河北 唐山, 063000)

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戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑對(duì)絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者骨密度的影響

宋亞琪1, 牛鳳玲1, 林婷1, 王秀麗2, 段韓立3

(河北省唐山市人民醫(yī)院, 1.乳腺科; 2.泌尿外科; 3.外聯(lián)部, 河北 唐山, 063000)

摘要:目的探討戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑對(duì)絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者骨密度的影響。方法選取120例絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組使用他莫昔芬治療，實(shí)驗(yàn)組使用戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療，觀察兩組患者在治療不同時(shí)段骨密度、血清雌二醇及促卵泡激素的變化。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組在治療后各個(gè)時(shí)段骨密度均顯著低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01); 實(shí)驗(yàn)組在治療后各個(gè)時(shí)段雌二醇及促卵泡激素水平均較治療前下降，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 對(duì)照組治療前后雌二醇及促卵泡激素水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。結(jié)論內(nèi)分泌治療可導(dǎo)致絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者骨量丟失，戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑對(duì)骨密度的影響更明顯。

關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)移性乳腺癌; 絕經(jīng)前; 戈舍瑞林; 芳香化酶抑制劑; 骨密度

乳腺癌是女性惡性腫瘤發(fā)病率最高的疾病之一，內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療的重要手段[1]。對(duì)于激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，卵巢功能抑制(OFS)聯(lián)合芳香化酶抑制劑(AI)治療，對(duì)他莫昔芬(TAM)的標(biāo)準(zhǔn)治療地位提出了挑戰(zhàn)。研究[2]表明, OFS聯(lián)合AI治療絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌，臨床獲益率高，生存期長(zhǎng)，是一線治療的較好選擇。然而，聯(lián)合內(nèi)分泌治療會(huì)顯著降低患者體內(nèi)雌激素水平，進(jìn)而可能加快患者骨量流失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，影響患者的生存質(zhì)量和治療依從性[3]。本研究分析了120例經(jīng)內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料，探討OFS聯(lián)合AI治療對(duì)患者骨量的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2010年5月―2013年6月在唐山市人民醫(yī)院接受治療的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者120例為研究對(duì)象，均為女性。入組標(biāo)準(zhǔn): ① 均符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn); ② 均經(jīng)病理診斷出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或經(jīng)兩種以上影像方法判斷的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌; ③ ER或PR陽(yáng)性; ④ 絕經(jīng)前; ⑤ 隨診記錄完整，卡氏評(píng)分>70分; ⑥ 臨床檢查心電圖、血液學(xué)指標(biāo)及肝腎功能大致正常。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有影響骨代謝的疾病; ② 正在使用影響骨代謝的藥物。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組，各60例。對(duì)照組年齡26～40歲，中位年齡36歲；淋巴結(jié)或軟組織轉(zhuǎn)移18例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移26例，骨轉(zhuǎn)移16例。實(shí)驗(yàn)組年齡28～41歲，中位年齡34歲；淋巴結(jié)或軟組織轉(zhuǎn)移20例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移25例，骨轉(zhuǎn)移15例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組口服他莫昔芬20 mg, 1次/d, 28 d為1個(gè)治療療程。實(shí)驗(yàn)組采用戈舍瑞林3.6 mg, 皮下注射，1次/28 d, 芳香化酶抑制劑包括阿那曲唑1 mg或來(lái)曲唑2.5 mg, 1次/d, 連續(xù)口服4周為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

使用雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x分別檢測(cè)2組患者基線及第6、12、24個(gè)月時(shí)腰椎和股骨頸骨密度，并同期監(jiān)測(cè)2組患者血清雌二醇及促卵泡激素水平，比較2組患者之間的差異。

1.4隨訪

所有患者通過(guò)門(mén)診或住院隨訪，每2～3個(gè)月1次，隨訪內(nèi)容包括患者的治療情況、生存情況、骨密度及血清激素水平。120例患者中位隨訪時(shí)間為8～57個(gè)月，平均(28±7.52)個(gè)月，無(wú)失訪病例。

2結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果

至隨訪結(jié)束，實(shí)驗(yàn)組死亡3例, 15例疾病進(jìn)展后行解救化療，其余患者繼續(xù)接受治療。對(duì)照組死亡8例，27例疾病進(jìn)展后接受解救化療，其余患者繼續(xù)接受原方案治療。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的總有效率分別為41.7%(25/60)和18.3%(11/60)。

2.22組不同時(shí)段骨密度比較

2組基線骨密度比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組于治療后第6個(gè)月腰椎及股骨頸骨密度開(kāi)始下降，且持續(xù)至第24個(gè)月，與對(duì)照組比較各觀察點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01); 實(shí)驗(yàn)組與基線比較各觀察點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 對(duì)照組治療24個(gè)月后，與基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組患者不同時(shí)段骨密度比較±s, g/cm2)

與對(duì)照組比較, *P<0.05, **P<0.01;

與基線比較, #P<0.0, ##P<0.01。

2.32組不同時(shí)段血清激素水平比較

2組基線血清雌二醇及促卵泡激素水平比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組于治療后第6、12、24個(gè)月血清雌二醇水平降低，與對(duì)照組比較各觀察點(diǎn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。實(shí)驗(yàn)組各時(shí)段促卵泡激素水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組基線及各觀察點(diǎn)血清雌二醇及促卵泡激素水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　兩組不同時(shí)段血清雌二醇及促卵泡激素比較

與對(duì)照組比較, **P<0.01; 與基線比較, ##P<0.01。

3討論

乳腺癌是一種激素依賴(lài)性惡性腫瘤，內(nèi)分泌治療在綜合治療中起著重要作用。中國(guó)乳腺癌患者發(fā)病年齡較西方輕, 60%～70%是絕經(jīng)前患者，臨床上一直以TAM作為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療手段[5]。然而，國(guó)內(nèi)外研究[6-7]表明，對(duì)于絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者, OFS聯(lián)合AI治療療效優(yōu)于TAM, 臨床獲益率可達(dá)到56.3%～71.9%, 已是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南推薦的重要治療手段。但聯(lián)合內(nèi)分泌治療也會(huì)導(dǎo)致乳腺癌患者骨量流失，甚至引起骨質(zhì)疏松性骨折等并發(fā)癥[8]。

骨密度是目前診斷骨質(zhì)疏松、預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的最佳定量指標(biāo)，可監(jiān)測(cè)自然病程及評(píng)價(jià)藥物干預(yù)療效。國(guó)外研究[9]結(jié)果提示，骨密度的T值每下降1，骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)增加1.6～2.6倍。女性體內(nèi)雌激素水平下降是引起骨密度降低、導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要因素。絕經(jīng)前女性雌激素主要來(lái)源于卵巢，因此，絕經(jīng)前乳腺癌患者在接受卵巢功能抑制治療后，雌激素水平降低，導(dǎo)致骨量減少、骨密度降低，骨質(zhì)疏松幾率和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。戈舍瑞林是藥物性卵巢功能抑制的代表藥物，它既可負(fù)反饋抑制下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素，又可直接抑制垂體產(chǎn)生促卵泡激素，使絕經(jīng)前患者的雌激素下降至絕經(jīng)后水平，從而成為絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者重要的內(nèi)分泌治療手段和進(jìn)一步內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)[11-12]。本研究分析了戈舍瑞林聯(lián)合AI治療絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組腰椎和股骨頸骨密度除基線外，其余各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均顯著低于對(duì)照組，相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的雌激素達(dá)絕經(jīng)后水平，促卵泡激素較對(duì)照組顯著降低。以上結(jié)果證實(shí)，戈舍瑞林聯(lián)合AI內(nèi)分泌治療可導(dǎo)致骨量丟失，而且較單用他莫昔芬作用明顯。

內(nèi)分泌治療會(huì)導(dǎo)致骨量減少，尤其對(duì)于絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，聯(lián)合內(nèi)分泌治療會(huì)進(jìn)一步降低體內(nèi)雌激素水平，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折等骨相關(guān)事件的發(fā)生[13]。因此，對(duì)接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，應(yīng)常規(guī)給予補(bǔ)充鈣劑和維生素D，定期監(jiān)測(cè)骨密度，對(duì)已發(fā)生骨質(zhì)疏松和有骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，及時(shí)給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療。

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收稿日期:2016-03-23

基金項(xiàng)目:河北省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目(13010520152128); 中國(guó)高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專(zhuān)項(xiàng)資金(11529048)

通信作者:牛鳳玲, E-mail: rmyynfl@163.com

中圖分類(lèi)號(hào):R 737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)13-056-03

DOI:10.7619/jcmp.201613016

Effect of goserelin combined with aromatase inhibitor on bone mineral density in premenopausal patients with metastatic breast cancer

Song Yaqi1, Niu Fengling1, Lin Ting1, Wang Xiuli2, Duan Hanli3

(1.DepartmentofBreastOncology; 2.DepartmentofUrologySurgery;3.DepartmentofPublicRelation,TangshanPeople′sHospital,Tangshan,Hebei, 063000)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of goserelin combined with aromatase inhibitor on bone mineral density in the premenopausal patients with metastatic breast cancer.Methods A total of 120 premenopausal patients with metastatic breast cancer were enrolled in this study.All the cases were randomly assigned into two groups, each group has 60 cases.The experimental group received goserelin for ovarian castration combined with aromatase inhibitor (anastrozole, letrozole) and the control group received routine tamoxifen monotherapy.The bone mineral density, serum levels of estradiol and follicle stimulating hormone in two groups were compared at different time points.ResultsThe decline of bone mineral density in experimental group was more remarkable at different time points after treatment than in control group (P<0.05 or P<0.01).Serum levels of estradiol and follicle stimulating hormone in experimental group were decreased significantly after treatment than before, and furthermore the decline was more obvious than in control group (P<0.01).Serum hormone levels before and after treatment in control group had no dramatic change (P>0.05).ConclusionA bone mineral loss will occur when premenopausal patients with metastatic breast cancer are treated with endocrine treatment, and its effect is more obvious if patients are treated with goserelin combined with aromatase inhibitor.

KEYWORDS:metastatic breast cancer; premenopausal; goserelin; aromatase inhibitor; bone mineral density