高　津, 張莉莉, 胡賽男, 袁　淵

(江蘇省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科, 江蘇 南京, 210009)

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140例激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后及多因素分析

高津, 張莉莉, 胡賽男, 袁淵

(江蘇省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科, 江蘇 南京, 210009)

摘要:目的探討雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PR)陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及預(yù)后因素。方法選取140例激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，分析其臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)因素。結(jié)果Cox模型多因素生存分析顯示，組織學(xué)分級(jí)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后內(nèi)分泌治療、DFS、一線PFS及至肝轉(zhuǎn)移時(shí)間為激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。結(jié)論組織學(xué)分級(jí)高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后未使用內(nèi)分泌治療、DFS、PFS、至肝轉(zhuǎn)移時(shí)間短是激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞:乳腺癌; 激素受體陽性; 肝轉(zhuǎn)移; 預(yù)后

乳腺癌是危害女性健康的主要惡性腫瘤之一，中國(guó)乳腺癌的發(fā)病率已躍居女性惡性腫瘤的首位[1]。Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者中，30～40%會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的主要原因，常見的轉(zhuǎn)移部位有骨、肺、肝和腦[3]，肝轉(zhuǎn)移占第3位。研究[4]發(fā)現(xiàn)激素受體陽性乳腺癌占乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的78%。本文回顧性分析激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料及生存情況，探討其臨床特點(diǎn)及影響預(yù)后的因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取本院2011年11月—2015年6月收治的激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者140例，所有入組患者均經(jīng)病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌，行乳腺癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)，術(shù)后分期(AJCC)為Ⅰ～Ⅲ期，ER和(或)PR陽性，臨床病理資料和隨訪資料完整的患者入選，肝轉(zhuǎn)移為CT、MRI或穿刺病理證實(shí)。

1.2染色結(jié)果判定及腫瘤組織學(xué)分級(jí)

ER、PR: ≥1%的腫瘤細(xì)胞核染色判斷為陽性。HER-2: IHC(3+)或IHC(2+)且Fish檢測(cè)HER-2陽性。腫瘤組織學(xué)分級(jí)根據(jù)改良Scarff-Bloom-Richardson分級(jí)系統(tǒng)分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)。

1.3隨訪

采用門診復(fù)診、電話隨訪等方式進(jìn)行生存隨訪，隨訪至患者死亡或者截至2015年6月30日。預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)為總生存期(OS)。OS的定義為自手術(shù)后的第1天至末次隨訪或死亡的時(shí)間。DFS定義為自手術(shù)后的第1天至疾病進(jìn)展的時(shí)間。一線PFS(PFS1)定義為乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后一線治療第1天至疾病進(jìn)展或者發(fā)生因任何原因的死亡的時(shí)間。至肝轉(zhuǎn)移時(shí)間定義為(THM)自手術(shù)后的第1天至發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。臨床特征及治療與生存的單因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床特征

本組140例激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者均為女性，中位初診乳腺癌年齡為46歲(27～78歲)；中位DFS為40.5月(2～214月)，DFS≤2年者38例(27.1%), DFS>2年者102例(72.9%)；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌129例(92.1%)，浸潤(rùn)性小葉癌8例(5.7%)，髓樣癌3例(2.1%)；組織學(xué)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)119例(85.0%)，組織學(xué)III級(jí)21例(15.0%)；術(shù)后淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移44例(31.4%)，1～3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移45例(32.1%), 4～9個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例(21.4%), ≥10個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例(15.0%)；術(shù)后分期Ⅰ期29例(20.7%), Ⅱ期61例(43.6%), Ⅲ期50例(35.7%); HER-2陽性患者44例(31.4%)。98例患者行術(shù)后內(nèi)分泌治療，僅有1例HER-2陽性患者行術(shù)后抗HER-2的輔助治療。

全組肝轉(zhuǎn)移中位年齡為50歲(29～81歲)，肝轉(zhuǎn)移后中位OS為17月(2～69月)。單純肝轉(zhuǎn)移者19例(13.6%)，肝和骨轉(zhuǎn)移者43例(30.7%)，肝和其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者78例(55.7%)；一線治療中位PFS為11.0月(0～74月), PFS1≤1年者87例(62.1%), PFS1>1年者53例(37.9%)；一線化療含紫杉類、含吉西他濱、希羅達(dá)、鉑類、長(zhǎng)春瑞濱分別為56.4%(79/140)、13.6%(19/140)、23.6%(33/140)、33.6%(47/140)、13.6%(19/140)。至肝轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間(THM)為50月(2～263月)，THM≤2年者31例(22.1%), THM>2年者109例(77.9%)；復(fù)發(fā)后行內(nèi)分泌治療者占65.0%(91/140)，其中內(nèi)分泌為一線治療占10.7%(15/140)，化療后內(nèi)分泌維持治療占54.3%(76/140)。

2.2單因素分析結(jié)果

Kaplan-Meier單因素分析顯示，病理類型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、術(shù)后分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后內(nèi)分泌治療、轉(zhuǎn)移部位、DFS、PFS1、THM、一線化療含紫杉類方案、一線化療含吉西他濱方案可能與激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有關(guān)。

2.3多因素分析結(jié)果

Cox模型多因素生存分析表明：組織學(xué)分級(jí)(P=0.016)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后內(nèi)分泌治療(<0.001)、DFS(P<0.001)、PFS1(P<0.001)、THM(P<0.001)是激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素。組織學(xué)分級(jí)高，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后未使用內(nèi)分泌治療，DFS、PFS1、THM短的激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后差。見表1。

3討論

肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率在乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中排第3位，治療效果較差，生存期較短。其中激素受體陽性乳腺癌占乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的78%。Houssami等[5-6]薈萃分析顯示，激素受體陽性乳腺癌預(yù)后優(yōu)于激素受體陰性乳腺癌。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者治療后中位生存時(shí)間為14～33個(gè)月，1、2年生存率分別為63.5%、31.7%[7]。本研究中激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者肝轉(zhuǎn)移后中位生存時(shí)間為17.5個(gè)月，1、2年生存率分別為72.1%、34.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素尚不明確，徐兵河等[8]研究分析提示是否為三陰乳腺癌以及術(shù)后無病生存期(DFS)長(zhǎng)短是影響乳腺癌肝轉(zhuǎn)移后生存的獨(dú)立因素。本文分析激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)因素，對(duì)于指導(dǎo)該類患者的個(gè)體化治療尤為重要。

表1　140激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者總生存分析

乳腺癌的腫瘤組織學(xué)分級(jí)與預(yù)后密切相關(guān)，多項(xiàng)研究[9-10]表明腫瘤組織學(xué)分級(jí)與淋巴結(jié)狀態(tài)有同等重要的預(yù)后價(jià)值，比腫瘤大小的預(yù)后價(jià)值還要大。有研究[11-13]顯示，腫瘤組織學(xué)分級(jí)能精確地預(yù)測(cè)腫瘤行為，特別是在早期小腫瘤，超過了其他時(shí)間依賴性預(yù)后因子(例如腫瘤大小)。本研究通過單因素與多因素分析得出腫瘤組織學(xué)分級(jí)是激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素，腫瘤組織學(xué)分級(jí)越高預(yù)后越差，相對(duì)危險(xiǎn)比為2.087(95%CI：1.147～3.798)，與既往研究結(jié)果一致。

70%以上的乳腺癌患者激素受體陽性，可從內(nèi)分泌治療中獲益。本組研究所有患者均為激素受體陽性患者，僅70%患者行輔助內(nèi)分泌治療，65%患者行復(fù)發(fā)后內(nèi)分泌治療，10.7%患者行一線內(nèi)分泌治療，考慮與當(dāng)時(shí)治療醫(yī)生對(duì)內(nèi)分泌治療重視不夠，部分患者依從性差及發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后部分患者腫瘤負(fù)荷大、病情進(jìn)展快優(yōu)先選擇化療有關(guān)。目前推薦激素受體陽性乳腺癌患者術(shù)后需行輔助內(nèi)分泌治療5～10年。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的激素受體陽性乳腺癌患者，如無嚴(yán)重臟器受累或癥狀性臟器轉(zhuǎn)移者首選內(nèi)分泌治療。Ge QD等[14]提出內(nèi)分泌治療對(duì)于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后有影響，本研究經(jīng)單因素及多因素分析表明乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后給予內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.001)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后未使用內(nèi)分泌治療的患者的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.985(95%CI：1.751～5.090)。而術(shù)后輔助治療階段的內(nèi)分泌治療與激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后無關(guān)，考慮可能是由于術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的作用主要體現(xiàn)在降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，而對(duì)總生存無影響。

DFS、PFS、THM均是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素[15-22，25-26]。胡夕春等[23]研究分析表明，術(shù)后無病生存期(DFS)與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的總生存率有關(guān)。Vogel等[21]報(bào)道的433例復(fù)發(fā)乳腺癌患者，DFS<24月者復(fù)發(fā)后中位生存時(shí)間為26月，DFS>24月者，復(fù)發(fā)后中位生存時(shí)間為44月(P<0.01)。Afef Khanfir等[24]的研究證實(shí)DFS>2年是良好預(yù)后因子。PFS反映疾病發(fā)展速度，在多線治療后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，PFS顯著提高預(yù)示著患者接受其他補(bǔ)救治療可有臨床獲益[25]。Eichbaum等[26]對(duì)350例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了多因素分析，結(jié)果顯示THM長(zhǎng)短與預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.05)。本研究經(jīng)單因素與多因素分析表明DFS、PFS1、THM是激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DFS、PFS1、THM越長(zhǎng)，預(yù)后越好(P<0.001)。

本研究中，Kaplan-Meier單因素分析顯示抗HER2治療與激素受體陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后無關(guān)(P=0.916)，與既往研究結(jié)果不符。進(jìn)一步分析患者資料考慮受以下因素影響: ① 多數(shù)患者69.3%(97/140)為HER-2陰性患者; ② HER2陽性的患者中僅58.1%(18/31)的患者一線使用抗HER2治療; ③ 48.4%(15/31)患者靶向治療療程不足。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期HER-2陽性乳腺癌患者，靶向治療應(yīng)持續(xù)至病情進(jìn)展。本研究中，由于靶向藥物治療費(fèi)用昂貴，近一半患者因經(jīng)濟(jì)原因未能完成足夠的靶向治療。

目前對(duì)于激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的相關(guān)報(bào)道較少，本研究近4年內(nèi)收集了140例該類患者，研究分析表明組織學(xué)分級(jí)高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后未使用內(nèi)分泌治療、DFS、PFS1、THM短是激素受體陽性乳腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于該類患者有重要的臨床意義，可為該類患者的診治、預(yù)后提供參考價(jià)值。

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收稿日期:2016-05-01

基金項(xiàng)目:江蘇省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目(H201327)

通信作者:張莉莉, E-mail: longrenyu@sina.com

中圖分類號(hào):R 737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)13-048-04

DOI:10.7619/jcmp.201613014

Multi factor analysis and prognosis of 140 hormonal receptor positive breast cancer patients with postoperative liver metastases

GAO Jin, ZHANG Lili, HU Sainan, YUAN Yuan

(1.DepartmentofInternalMedicine,JiangsuTumorHospital,Nanjing,Jiangsu, 210009)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical characteristics and prognosis of estrogen receptor/progesterone receptor (ER/PR) positive breast cancer patients with postoperative liver metastases.MethodsA total of 140 hormonal receptor positive patients with liver metastasis were selected.Their clinical characteristics and prognosis were analyzed.ResultsThe Cox regression revealed that the pathological grade, endocrine therapy after recurrence or metastasis, DFS, PFS1 and time to hepatic metastases (THM) were independent prognostic factors (P<0.05).ConclusionHigh pathological grade, no endocrine therapy after recurrence or metastasis, short DFS, short PFS1, short time to hepatic metastases (THM) are risk factors for hormonal receptor positive breast cancer patients with postoperative liver metastases.

KEYWORDS:breast cancer; estrogen receptor/progesterone receptor (ER/PR) positive; liver metastases; prognosis