張輝　史龍強

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科,陜西 延安 716000)

?

他克莫司聯(lián)合復(fù)方倍他米松對激素依賴性皮炎患者皮損評分及表皮含水量的影響

張輝史龍強

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科,陜西 延安 716000)

【摘要】目的探討他克莫司聯(lián)合復(fù)方倍他米松對激素依賴性皮炎患者皮損評分及表皮含水量的影響。方法選取收治的80例面部激素依賴性皮炎患者，將其按隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組各40例。對照組患者采用他克莫司單獨治療，觀察組患者采用他克莫司聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療，均治療4周后停藥，停藥后隨訪1個月。評價兩組患者治療后的療效及不同時間點兩組患者的皮損評分情況，測量兩組患者不同時間點表皮角質(zhì)層中含水量的變化情況，并進行比較。結(jié)果兩組患者治療4周后的總有效率分別為70.0%、90.0%，觀察組總有效率明顯高于對照組(?2=5.00，P<0.05)；兩組患者治療后的皮損評分較治療前相比變化明顯，治療后不同時間點與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者治療4周及停藥1個月時的皮損評分較對照組低，比較差異具有統(tǒng)計意義(P<0.05)；對照組治療治療4周、停藥1個月時檢測的表皮含水量較治療前多(P<0.05)，觀察組患者治療2周、4周及停藥1個月時的表皮含水量較治療前多，且明顯多于對照組相應(yīng)時間點的表皮含水量，比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論采用他克莫司聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療激素依賴性皮炎患者的療效優(yōu)于他克莫司單獨治療，既能有效降低皮損評分，提高表皮含水量，使面部皮膚屏障功能明顯改善，還具有較高的安全性，可在臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】他克莫司；復(fù)方倍他米松；激素依賴性皮炎；皮損評分

近年來，隨著糖皮質(zhì)激素制劑及含激素化妝品在人群中應(yīng)用的增多，以及不規(guī)范使用現(xiàn)象的增長[1，2]，我國面部激素依賴性皮炎的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢，激素依賴性皮炎具有病程長、難治愈、易復(fù)發(fā)等特點，且對患者的面部美觀、工作學(xué)習(xí)、社會交往及生活質(zhì)量均造成了嚴(yán)重的影響，如何有效地提高激素依賴性皮炎治療的療效及降低復(fù)發(fā)率已成為臨床工作者關(guān)注的重點[3，4]。本文采用他克莫司聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療面部激素依賴性皮炎患者，旨在探究兩種藥物聯(lián)合治療對激素依賴性皮炎的療效及對皮膚屏障功能改善的有效性、安全性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取自2013年1月～2014年1月我院收治的80例面部激素依賴性皮炎患者，將其按隨機數(shù)表法分為他克莫司組(對照組)和他克莫司聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療組(觀察組)，每組各40例。對照組患者中男性15例，女性25例，患者年齡20～53歲，平均(37.6±3.2)歲，病程在5個月～4年，平均(11.0±2.3)個月；觀察組患者中男性14例，女性26例，患者年齡20～55歲，平均(38.1±2.9)歲，病程在4個月～3年，平均(10.0±1.9)個月。兩組患者在性別、年齡、病程、病變程度等方面無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合面部激素依賴性皮炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。②患者存在明確的糖皮質(zhì)激素用藥史。③患者年齡在20～55歲之間。④患者在研究期間(包括用藥前3d內(nèi)及用藥后觀察期間)未使用其他抗過敏藥物。⑤患者知情并愿意接受研究。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①對他克莫司、復(fù)方倍他米松過敏者。②妊娠或哺乳期婦女。③治療前3d內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、抗過敏、抗組胺等藥物治療的患者。④合并嚴(yán)重心肝腎疾病、內(nèi)分泌疾病、腫瘤、免疫缺陷性疾病的患者。⑤抗生素停藥未達到1個月的患者。⑥不配合研究及隨訪的患者。

1.2治療方法兩組患者均立即停止使用激素類藥物或化妝品，并于早晚清潔面部皮膚后在皮損處外涂予0.1%他克莫司軟膏(安斯泰來制藥有限公司生產(chǎn)，批號：J20100015)， 每天2次，同時給予兩組患者口服5mg的地氯雷他定片，1次/日，每天2次外用維生素B6軟膏；對于面部出現(xiàn)明顯潮紅灼熱的患者，可給予3%的硼酸溶液濕敷，每次持續(xù)30min，每天2次；對于面部皮膚出現(xiàn)瘙癢、刺痛的患者，可給予0.9%氯化鈉溶液冷濕敷，每次持續(xù)20min，每天2次。觀察組患者在上述治療的基礎(chǔ)上，再肌肉注射復(fù)方倍他米松注射液(重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn)，批號：H20093412)治療，每次1支，每天1次。兩組患者均連續(xù)用藥4周后停藥(一個療程)。

1.3觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價兩組患者停藥時的臨床療效，療效評價以面部水腫、紅斑、干燥、脫屑、瘙癢、不適感等自覺癥狀及皮膚損害面積等依據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)如下[6]：若患者皮膚損害面積消退90%以上(含90%)，且自覺癥狀完全消失，記為痊愈；若患者皮膚損害面積消退70%～90%，且自覺癥狀減輕明顯，記為顯效；若患者皮膚損害面積消退30%～70%，且自覺癥狀有所減輕，記為好轉(zhuǎn)；若患者皮膚損害面積消退<30%，且自覺癥狀未減輕甚至加重，記為無效；總有效率=痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)/總例數(shù)×100%。由接診醫(yī)生對患者皮損進行客觀評分，評價指標(biāo)包括損傷部位的癥狀如紅斑、干燥、脫屑、丘疹、皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴張等客觀指標(biāo)，以及患者的主觀癥狀如緊繃、灼熱、瘙癢等，評分判定參照文獻[7]的4級評分法，可分為無、輕、中、重四個等級，分別計為0、1、2、3分。治療前、治療后不同時間客觀評定兩組患者的皮損評分，并進行比較。檢測兩組患者不同時間點的表皮含水量情況，并進行比較。檢測方法：在每例患者的同一皮損部位進行無創(chuàng)性皮膚生理功能檢查，采用Corneometero CM825儀(Courage&Khazaka，德國生產(chǎn))測定表皮角質(zhì)層的含水量，測量3次后取平均值。表皮含水量測量的條件：病房內(nèi)室溫及濕度分別保持在23℃～24℃、50%～60%，室內(nèi)無風(fēng)、無陽光直射；測試前需先清潔患者的皮膚，清潔后靜坐15min，再取坐位測試，測試過程中需要儀器探頭與皮膚表面始終保持垂直，同時應(yīng)注意是否存在頭發(fā)及其他物品覆蓋。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料以構(gòu)成比或百分比表示。用t檢驗進行兩組間計量資料差異比較，用卡方檢驗或秩和檢驗進行組間計數(shù)資料差異比較，P<0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者用藥結(jié)束時的療效比較用藥4周后，觀察組患者的臨床療效優(yōu)于對照組，總有效率明顯高于對照組，比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(2=5.00，P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者用藥結(jié)束時的療效比較 [n(×10-2)]

2.2兩組患者治療前后不同時間點的皮損評分變化情況比較治療前兩組患者的皮損評分比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療1周、2周、4周及停藥后1個月的皮損評分均較治療前均有降低(P<0.05)，且隨著治療時間的延長，皮損評分呈下降趨勢。觀察組治療1周、2周時的皮損評分與對照組比較差異不顯著(P>0.05)，而治療4周及停藥后1個月的皮損評分較對照組低，比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者治療前后不同時間點的皮損評分變化情況比較±s)

2.3兩組患者治療前后不同時間點的表皮含水量檢測情況比較與治療前相比，兩組患者治療后的表皮含水量均發(fā)生明顯變化，對照組治療4周、停藥后1個月時檢測的表皮含水量較治療前高，觀察組治療2周、4周及停藥1個月時的表皮含水量較治療前高，比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組與對照組在治療2周、4周及停藥1個月時的表皮含水量比較差異顯著，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者治療前后不同時間點的表皮含水量檢測情況比較 ±s)

3討論

激素依賴性皮炎是糖皮質(zhì)激素制劑或含激素化妝品長期使用造成的皮膚對激素產(chǎn)生依賴且反復(fù)發(fā)作的一種慢性皮膚炎癥，最為常見的發(fā)生部位是面部。糖皮質(zhì)激素具有較強的抗炎及免疫抑制作用，且起效快，能夠迅速緩解皮炎患者的癥狀，對皮炎的治療效果顯著。近年來，隨著糖皮質(zhì)激素治療在皮炎治療中的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致人群中激素依賴性皮炎的發(fā)病率逐漸升高，這與長期持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素制劑導(dǎo)致皮膚對激素產(chǎn)生依賴性有關(guān)[8]。由于皮膚對激素存在依賴性，一旦停止使用糖皮質(zhì)激素制劑，將會出現(xiàn)一系列明顯的皮膚戒斷癥狀，如面部紅斑、腫脹、干燥、脫屑、丘疹、毛細(xì)血管擴張、表皮萎縮、色素沉著等客觀癥狀及灼熱、瘙癢、疼痛、緊脹等自覺癥狀，若繼續(xù)應(yīng)用激素治療皮炎，這些癥狀又可得到迅速緩解，停藥后又復(fù)發(fā)[9]。資料證實[10]，糖皮質(zhì)激素在發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用的同時還能對角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和成熟產(chǎn)生明顯抑制，從而使表皮角質(zhì)層內(nèi)蛋白質(zhì)及脂類的合成減少，使表皮變薄，更易損傷表皮屏障功能；同時表皮屏障功能受損可使表皮丟失更多的水分，表皮含水量明顯減少，從而增加皮膚對外界刺激的敏感性。此外，激素應(yīng)用還能促進皮脂腺增生、上皮退化變化，增生的皮脂腺及退化脫落的上皮可將面部皮膚的毛囊堵塞，毛囊堵塞后可發(fā)生痤瘡樣皮損或毛囊蠕形螨增多等并發(fā)癥，可進一步加重皮損處的炎癥反應(yīng)。故激素依賴性皮炎治療的關(guān)鍵在于如何減輕或消除皮膚對外用激素的依賴性。

目前，臨床上尚缺乏治療激素依賴性皮炎的有效非激素外用制劑，因此，在很長一段時間內(nèi)激素制劑在皮炎患者的應(yīng)用仍較常見。他克莫司是近年來臨床上新研制出來的一種非激素類抗炎藥物，已開始在特應(yīng)性皮炎、銀屑病等炎癥性疾病中取得了較為成功的應(yīng)用，而較少有文獻報道他克莫司治療面部激素依賴性皮炎的臨床療效[11]。他克莫司與糖皮質(zhì)激素一樣具有確切的抗炎作用，且可選擇性的作用于炎癥相關(guān)細(xì)胞，同時他克莫司能有效促進皮膚膠原的合成，對皮膚屏障功能的恢復(fù)十分有利，故從理論上來講，他克莫司可替代糖皮質(zhì)激素制劑用于激素依賴性皮炎的抗炎治療中。他克莫司除了具有激素類制劑的抗炎作用外，還能減少或避免因長期外用激素類制劑導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)，如皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴張等，對激素制劑長期外用導(dǎo)致的皮膚屏障破壞具有很好的改善作用[12]。

復(fù)方倍他米松注射液是一種由倍他米松酯類構(gòu)成的復(fù)合劑，組成成分包括高溶解性的倍他米松磷酸鈉和低溶解性的二丙酸倍他米松，同時也是一種強效的激素類藥物，具有抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕等作用。組成復(fù)方倍他米松注射液的高溶解性成分具有水溶性，注射后可在短時間內(nèi)被吸收而迅速起效，不僅能使激素依賴性皮炎患者皮損部位出現(xiàn)的滲出、水腫及毛細(xì)血管擴張明顯減輕，還能減少白細(xì)胞的浸潤及吞噬反應(yīng)，發(fā)揮較強的抗炎、抗過敏作用。由于二丙酸倍他米松成分不易溶解于水中或僅在水中輕微溶解，故注射后被機體緩慢吸收而在注射部位儲存起來，能夠維持較長時間的抗炎作用，癥狀控制時間可達數(shù)周或更久[13]。目前，臨床上開始在多種皮膚疾病中應(yīng)用復(fù)方倍他米松注射液治療。國內(nèi)學(xué)者顧志英[13]等人的研究中觀察了復(fù)方倍他米松在神經(jīng)性皮炎中的治療效果，結(jié)果顯示，療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療，總有效率提高明顯。大量臨床試驗證實，盡管外用他克莫司軟膏對激素依賴性皮炎患者的效果較好，但急性、中重度患者應(yīng)用后的起效較慢、療效不佳，并且能產(chǎn)生一定的刺激作用，故不適合單獨用于急性、中重度激素依賴性皮炎患者的治療。但有研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司軟膏聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液治療很好的克服了上述單獨他克莫司治療的缺陷，對急性、中重度患者來說，不僅起效明顯加快，而且單獨他克莫司治療產(chǎn)生的刺激作用也明顯減少。本研究對比了單獨他克莫司治療及聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液治療的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的總有效率明顯高于單獨治療組(P<0.05)，表明他克莫司與復(fù)方倍他米松注射液的聯(lián)合應(yīng)用較單獨他克莫司治療能發(fā)揮更好的療效，作用維持時間更長，更有利于緩解皮膚對激素的依賴性，這與謝曉莉[14]等人的研究結(jié)果一致。研究中還對兩組患者不同時間點的皮損評分及表皮含水量情況進行了比較，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后不同時間點的皮損評分及表皮含水量改善情況優(yōu)于單獨組，聯(lián)合站治療4周、停藥1個月時的皮損評分低于單獨組(P<0.05)，表皮含水量多于單獨組(P<0.05)，上述結(jié)果表明他克莫司聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液治療能更好的緩解激素依賴性皮炎患者的臨床癥狀，增加表皮角質(zhì)層的水分，對皮膚屏障功能的恢復(fù)更有幫助，朱紫婷[15]等人的研究結(jié)果與此較為相近。

4結(jié)論

他克莫司聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療激素依賴性皮炎的療效較佳，既可緩解臨床癥狀，減輕皮膚對激素的依賴性，還能強化面部皮膚的屏障功能，可作為激素依賴性皮炎較理想的臨床治療方案。

【參考文獻】

[1]張海清,董達科,王國江,等.強脈沖光治療面部激素依賴性皮炎的臨床觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2010,24(8):781-782.

[2]蔣靖,夏立君.他克莫司軟膏聯(lián)合重組人表皮生長因子凝膠治療面部激素依賴性皮炎39例[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2012,26(6):506-508.

[3]陳耿明.他克莫司軟膏治療面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎臨床療效觀察[J].醫(yī)藥前沿,2014,12(4):130-131.

[4]許潔,林小敏,徐賢挺,等.他克莫司軟膏治療顏面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎療效觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué),2009,21(3):274-275.

[5]歐陽雄峰,楊秋艷,殷文浩,等.0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合絲塔芙潤膚露治療面部激素依賴性皮炎療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志,2014,13(1):24-25.

[6]Deing V,Roggenkamp D,Kühnl J.et al.Oxytocin modulates proliferation and stress responses of human skin cells:Implications for atopic dermatitis[J].Experimental dermatology,2013,22(6):399-405.

[7]Bojana Golubovic,Katarina Vucicevic,Dragana Radivojevic,et al.Total plasma protein effect on tacrolimus elimination in kidney transplant patients - Population pharmacokinetic approach[J].European journal of pharmaceutical sciences,2014,52:34-40.

[8]Jung Hyun Cho,Yong-II Kim,Dong-Wuk Kim,et al.Development of novel fast-dissolving tacrolimus solid dispersion-loaded prolonged release tablet[J].European journal of pharmaceutical sciences,2014,54:1-7.

[9]Wang C,Wang Y,Luo F,et al.Micelles of methoxy poly(ethylene glycol)-poly(ε-caprolactone) as a novel drug delivery vehicle for tacrolimus[J].Journal of biomedical nanotechnology,2013,9(2):147-157.

[10] Giahi M,Marvi O,Safari F,et al.Determination of betamethasone sodium phosphate in pharmaceuticals by potentiometric membrane sensor based on its lidocaine ion pair[J].Journal of analytical chemistry,2013,68(10):900-905.

[11] 彭圣熾,李玉良.他克莫司聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療陰囊激素依賴性皮炎療效觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2012,26(11):1053-1054.

[12] 楊曉紅,潘月財,趙鳳蓮,等.藍科膚寧聯(lián)合他克莫司軟膏治療面部激素依賴性皮炎臨床觀察[J].中國臨床研究,2013,26(6):578-579.

[13] 魯瑾,周雅,李季,等.0.03%他克莫司軟膏聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療面部激素依賴性皮炎70例療效觀察[J].貴州醫(yī)藥,2014,23(8):722-724.

[14] 謝曉莉,劉艷,李軍麗,等.他克莫司軟膏聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療面部激素依賴性皮炎療效觀察[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012,21(2):110-111.

[15] 朱紫婷,楊小燕,陸洪光,等.含青刺果等舒敏特護霜聯(lián)合他克莫司序貫治療激素依賴性皮炎64 例臨床觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2013,27(9):961-965.

【中圖分類號】R 751.05

【文獻標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.07.024

(收稿日期：2015-08-04；編輯：陳舟貴)

Influence of tacrolimus with betamethasone on skin lesions score and skin moisture content of hormone-dependent dermatitis

ZHANG Hui,SHI Longqiang

(The Affiliated Hospital of Yan′an University,Yan′an 716000,Shanxi,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the influence of tacrolimus with betamethasone on skin lesions score and skin moisture content of hormone-dependent dermatitis.Methods80 patients with hormone-dependent facial dermatitis were randomly divided into control group and observation group,40 cases in each group.The control group was treated with tacrolimus.The observation group was treated with tacrolimus and betamethasone.The effect,skin lesions and skin moisture content were measured.ResultsThe total effective rate of control group and observation group were 70.0% and 90.0%,respectively.After 4 weeks treatment,the total effective rate of observation group was significantly higher than that of the control (?2=5.00,P<0.05).The lesion score after treatment changed significantly compared to that before treatment (P<0.05) at different time points.The skin moisture content of the two groups increased after treatment.The skin moisture content of observation group more significantly increased than that of control group (P<0.05)..ConclusionTacrolimus with betamethasone for patients with hormone-dependent dermatitis can effectively reduce the rate of skin lesions and improve skin moisture.

【Key words】Tacrolimus; Betamethasone; Hormone-dependent dermatitis; Lesions rating