蘆靈軍　李天永　陳曉理　黃君　謝明均

(1.宜賓市第一人民醫(yī)院，四川 宜賓 644000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院普外科，四川 成都 610041)

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環(huán)孢素A對大鼠重癥急性胰腺炎早期損傷和炎癥反應(yīng)的影響*

蘆靈軍1李天永1陳曉理2黃君1謝明均1

(1.宜賓市第一人民醫(yī)院，四川 宜賓 644000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院普外科，四川 成都 610041)

【摘要】目的觀察環(huán)孢素A對大鼠重癥急性胰腺炎早期損傷和炎癥反應(yīng)的影響。方法將40只SD大鼠隨機分為對照組(n=8)、重癥急性胰腺炎組(n=16)和環(huán)孢素A組(n=16)。采用3.3%?；悄懰徕c膽管注射法制備大鼠重癥急性胰腺炎模型，環(huán)孢素A組在重癥急性胰腺炎制模成功后40 min再經(jīng)腹腔注射環(huán)孢素A (50mg/kg)。重癥急性胰腺炎組和環(huán)孢素A組大鼠各分為6 h和24 h兩個亞組，對照組大鼠于24 h時處死。抽取下腔靜脈血測定血淀粉酶和C-反應(yīng)蛋白，留取胰腺組織觀察組織形態(tài)學(xué)變化并進行病理評分，通過免疫組化檢測胰腺組織NF-κB p65 的表達。結(jié)果重癥胰腺炎組血淀粉酶、C反應(yīng)蛋白、胰腺病理評分和NF-κB p65 的表達均較對照組升高，并隨時間延長而進一步升高(P<0.01)；同時間段環(huán)孢素A組與重癥胰腺炎組相比，血淀粉酶、C反應(yīng)蛋白、胰腺病理評分和NF-κBp65 的表達均降低(P<0.01)。NF-κBp65 的表達與胰腺病理評分正相關(guān)(r=0.982,P<0.01)。結(jié)論環(huán)孢素A可明顯減輕大鼠重癥急性胰腺炎早期胰腺損傷和炎癥反應(yīng)程度，其機制可能與抑制NF-κB 的表達有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】環(huán)孢素A；早期重癥急性胰腺炎；實驗研究；病理評分；免疫組化

急性胰腺炎是一種常見的急腹癥。盡管在治療上有一定進展，但重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)死亡率仍高達10%～30%[1]。炎性細(xì)胞和因子的過度活化在急性胰腺炎早期的發(fā)展中起重要作用，然而以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的臨床試驗卻令人失望[2]。炎癥反應(yīng)涉及許多因素和細(xì)胞，只針對某些因素或細(xì)胞可能無法終止整個活動過度的炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫炎性細(xì)胞的活性是一種新的嘗試。先期的動物實驗研究表明[3]，傳統(tǒng)的免疫抑制劑環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤通過降低炎性細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子水平，使炎癥反應(yīng)維持在較低的活化狀態(tài)，緩解SAP的疾病進展。本研究通過建立動物模型，觀察新型免疫抑制劑環(huán)孢素A(cyclosporin A,CsA)對SAP的損傷和炎癥反應(yīng)的影響，為臨床治療提供新的理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。

1材料與方法

1.1實驗材料環(huán)孢素A注射液由瑞士諾華制藥有限公司生產(chǎn)。?；悄懰徕c(5g T0808)購自日本東京化成工業(yè)株式會社。大鼠C反應(yīng)蛋白ELISA試劑盒購自上海凱博生化試劑有限公司。NF-κB p65大鼠單克隆抗體購自Abcam公司。健康6～7周齡雌性SD大鼠40只，體重180～250g，清潔級，由成都達碩動物實驗有限公司提供。實驗動物及實驗使用條件符合國家科學(xué)技術(shù)委員會的《實驗動物管理條例》。手術(shù)及實驗操作主要在四川大學(xué)華西醫(yī)院移植免疫實驗室完成，胰淀粉酶以及C反應(yīng)蛋白檢測由成都中醫(yī)藥物評價中心檢測完成，病理切片制作在四川大學(xué)華西醫(yī)院病理研究室完成。

1.2實驗方法

1.2.1動物分組與處理將健康雌性SD 大鼠40 只隨機分為3 組：對照組(n=8)、SAP組(n=16)和CsA組(n=16)。大鼠術(shù)前12 h 禁食，自由飲水。對照組開腹后僅翻動胰腺；SAP組開腹后顯露胰膽管，胰管穿刺針在乳頭下端0.5cm處的無血管區(qū)穿刺針進入十二指腸，穿刺針順利進入胰膽管后勻速注入3.3%牛磺膽酸鈉2ml/kg，注射時間控制在60s左右；CsA組在重癥胰腺炎制模成功后40 min再經(jīng)腹腔注射環(huán)孢素A (50mg/kg)。SAP組和CsA組分別于術(shù)后6h和24h各處死8只大鼠，對照組大鼠于術(shù)后24h處死。予以3%戊巴比妥鈉經(jīng)腹腔注射麻醉，抽取下腔靜脈血測定血淀粉酶和C-反應(yīng)蛋白，處死大鼠后留取胰腺組織經(jīng)10%的甲醛固定。

1.2.2指標(biāo)檢測①血淀粉酶用全自動生化分析儀檢測。②C反應(yīng)蛋白的測定采用ELISA 法按照試劑盒說明書進行。③胰腺組織病理形態(tài)學(xué)檢測：胰腺組織常規(guī)石蠟包埋、HE染色后光學(xué)顯微鏡檢查，每張切片觀察5個高倍視野，按照schmidt標(biāo)準(zhǔn)[4]進行病理學(xué)評分。④Envision二步法檢測胰腺組織NF-κB p65 的表達：按Envision試劑盒說明操作，切片常規(guī)脫蠟，微波修復(fù)抗原，過氧化氫避光封閉10min，將NF-κB抗體工作液滴加到組織切片上， 4℃孵育過夜，雙蒸水洗3次換washbuffer，將HRP Rabbit/Mouse 檢測二抗工作液滴加到組織切片上，37℃孵育40min，DAB顯色，蘇木素復(fù)染，中性快干樹膠封片。每張切片隨機觀察5個高倍視野，以半定量積分法描述NF-κB p65染色情況[5]。染色強度按陰性染色、弱陽性染色、中度陽性染色、強陽性染色依次記0～3分，染色范圍按陽性細(xì)胞占總細(xì)胞數(shù)比例<10%記0分，11%～25%記1分，26%～50%記2分，51%～75%記3分，>75%記4分，每張切片染色強度和染色范圍所得分相加為最后得分。組織病理學(xué)和免疫組化指標(biāo)檢測由病理科醫(yī)師盲法進行。

2結(jié)果

2.1血淀粉酶和C反應(yīng)蛋白的變化各組大鼠之間血淀粉酶和C反應(yīng)蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=134.053，P<0.01；F=135.441，P<0.01)。SAP大鼠各時點的血淀粉酶和C反應(yīng)蛋白水平較對照組上升(P<0.01)，并隨時間的延長而進一步升高(P<0.01)；與同時間點的SAP組相比，CsA組大鼠血淀粉酶和C反應(yīng)蛋白水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1各組大鼠不同時間點血淀粉酶和C反應(yīng)蛋白的比較

Table 1Comparison of blood amylase and C-reactive protein at different time points in different group of rats

組別n血淀粉酶(U/L)C反應(yīng)蛋白(mg/L)對照組8889.33±87.170.13±0.02SAP組 6h83254.61±437.441.88±0.32 24h85106.98±581.252.24±0.23CsA組 6h82377.55±411.53①0.70±0.07① 24h84475.74±367.87①1.10±0.24①F134.053135.441P<0.01<0.01

注：CsA組與同時點SAP相比，①P<0.01

2.2各組大鼠胰腺組織病理學(xué)比較對照組大鼠胰腺小葉結(jié)構(gòu)清晰，偶見少量炎細(xì)胞浸潤。SAP-6h大鼠胰腺間質(zhì)水腫較明顯，血管充血，可見散在出血，部分胰腺上皮細(xì)胞變性、壞死伴較多炎細(xì)胞浸潤；CsA-6h大鼠間質(zhì)水腫減弱，出血不明顯，胰腺上皮細(xì)胞變性、壞死區(qū)域減小，炎細(xì)胞浸潤減少；SAP-24h大鼠胰腺間質(zhì)廣泛水腫，間質(zhì)微血管破裂出血，胰腺壞死明顯較廣泛，部分腺泡結(jié)構(gòu)紊亂，大量炎細(xì)胞浸潤，以嗜中性粒細(xì)胞為主；CsA-24h大鼠間質(zhì)水腫明顯，間質(zhì)微血管有破裂，胰腺變性壞死較明顯，腺泡結(jié)構(gòu)尚未破壞，炎細(xì)胞浸潤仍比較明顯，灶性區(qū)域可見淋巴細(xì)胞，見圖1。

圖1各組大鼠胰腺組織病理學(xué)改變的比較(10×10倍)

Figure 1Comparison of pathological changes of pancreas in different group of rats

對照組大鼠胰腺組織病理評分(0.38±0.44)，SAP-6h評分(7.69±0.88)，CsA-6h評分(6.31±0.70)，SAP-24h 評分(12.13±0.95)，CsA-24h評分(10.63±0.83)。各組之間病理評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=270.550，P<0.01)。SAP大鼠各時點的病理評分較對照組上升(P<0.01)，并隨時間的延長而進一步升高(P<0.01)；CsA組較同時點的SAP組大鼠病理評分降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.3各組大鼠胰腺NF-κB p65的表達情況對照組大鼠胰腺中NF-κB p65基本無陽性表達，SAP-6h 時NF-κB p65的表達主要位于胰腺腺泡的胞漿，呈淺黃色或黃色，陽性細(xì)胞率約25%～50%；SAP-24h 時NF-κB p65的表達主要位于胰腺腺泡的胞漿和胞核，呈黃色或棕黃色，陽性細(xì)胞率在50%以上；CsA組大鼠NF-κB p65的表達與SAP組對應(yīng)時點相比免疫陽性細(xì)胞減少，著色減弱，見圖2。

圖2各組大鼠胰腺組織NF-κB p65表達的比較

Figure 2Comparison of NF-κB p65 expression of pancreas in different group of rats

對照組大鼠NF-κB p65免疫組化評分(0.25±0.46)，SAP-6h評分(3.88±0.83)，CsA-6h評分(2.88±0.64)，SAP-24h 評分(5.88±0.64)，CsA-24h評分(4.25±0.71)。各組之間評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=77.364，P<0.01)。SAP大鼠各時點的免疫組化評分較對照組上升(P<0.01)，并隨時間的延長而進一步升高(P<0.01)；CsA組免疫組化評分較同時點的SAP組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.4相關(guān)性分析結(jié)果血淀粉酶與病理評分呈正相關(guān)(r=0.987，P=0.002)，NF-κB p65表達與病理評分呈正相關(guān)(r=0.982，P=0.003)，C反應(yīng)蛋白水平與病理評分不相關(guān)(P=0.090)。

表2各組大鼠不同時間點組織病理學(xué)評分和免疫組化評分的比較

Table.1Comparison of histopathological grading and immunohistochemical score at different time points in different group of rats

組別n組織病理學(xué)評分免疫組化評分對照組80.38±0.440.25±0.46SAP組 6h87.69±0.883.88±0.83 24h812.13±0.955.88±0.64CsA組 6h86.31±0.70①2.88±0.64① 24h810.63±0.83①4.25±0.71①F270.55077.364P<0.01<0.01

注：CsA組與同時間點SAP相比，①P<0.01

3討論

急性胰腺炎是多種因素導(dǎo)致胰酶激活引起胰腺組織自身消化而水腫、出血甚至壞死的炎性反應(yīng)。近期來的研究表明，免疫功能紊亂在SAP發(fā)病機制中的作用受到廣泛關(guān)注，免疫炎性細(xì)胞及其因子和介質(zhì)的協(xié)同作用在急性胰腺炎導(dǎo)致的全身性炎癥中起重要作用。在SAP初始階段，胰蛋白酶激活，腺泡細(xì)胞破壞引起胰腺自身消化，造成胰腺局部的炎癥反應(yīng)。早期過度的炎性細(xì)胞及其釋放的大量介質(zhì)，激發(fā)難以控制的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，引起機體過強的炎癥免疫反應(yīng)，促使炎癥擴散，造成重要臟器繼發(fā)性損傷，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙乃至死亡[6-8]。

SAP早期以免疫過激為主，傳統(tǒng)的免疫抑制治療可以減輕炎癥反應(yīng)，減輕對機體的損傷。在臨床上5-氟尿嘧啶可用于治療急性胰腺炎，最早認(rèn)為其作用機理是抑制胰蛋白酶的分泌。而此后的實驗研究發(fā)現(xiàn)，5-氟尿嘧啶、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制藥物可以同時降低SAP的炎性細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子水平，適度降低早期過高的免疫過激，降低胰淀粉酶水平和胰腺濕重，緩解疾病進展。本研究建立SAP模型后用環(huán)孢素A進行干預(yù)，檢測不同時點大鼠血淀粉酶和C反應(yīng)蛋白水平，胰腺病理評分評價組織損傷程度，探討新型T淋巴細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑環(huán)孢素A在SAP早期損傷和炎癥反應(yīng)過程中的作用。血淀粉酶是臨床診斷急性胰腺炎的常用指標(biāo)，在一定程度上反映病情的嚴(yán)重程度。C反應(yīng)蛋白作為肝臟合成的急性時相蛋白，直接參與了炎癥過程，是一個有價值的預(yù)后評價指標(biāo)，可早期評估急性胰腺炎的嚴(yán)重程度[9-12]。胰腺病理評分從水腫、出血、壞死及炎癥細(xì)胞浸潤等4個方面綜合評價胰腺的損傷程度。本研究結(jié)果顯示SAP大鼠在6h時點血淀粉酶和C反應(yīng)蛋白水平就明顯升高，組織病理學(xué)上有較為明顯的胰腺損傷表現(xiàn)，24h時點血淀粉酶和C反應(yīng)蛋白水平進一步升高，組織病理學(xué)上胰腺損傷表現(xiàn)也更加突出，胰腺炎的損傷程度隨時間延長而進一步加重。相同時點的CsA組與SAP組相比，無論是血淀粉酶和C反應(yīng)蛋白水平，還是組織病理學(xué)評分，都有顯著性改善，表明環(huán)孢素A可以減輕SAP早期大鼠胰腺損傷和炎癥反應(yīng)程度，緩解疾病進展。

NF-κB是一種廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子，起初是從B淋巴細(xì)胞核中提取，主要參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、機體炎癥、組織損傷和修復(fù)等相關(guān)的基因表達[13-14]。近年來NF-κB在急性胰腺炎發(fā)病機制中的作用越來越受到重視。發(fā)病初期，局部炎癥可通過NF-κB介導(dǎo)多種炎性細(xì)胞因子激活，觸發(fā)炎癥介質(zhì)“瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)”，使急性胰腺炎從局部病變發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭[15-16]。NF-κB作為主要參與炎性分子表達調(diào)控的核轉(zhuǎn)錄因子，通常以二聚體形式存在，并與胞質(zhì)內(nèi)的抑制因子(I-κB)蛋白結(jié)合。當(dāng)受到炎性刺激時以活化狀態(tài)向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，調(diào)控炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達。有證據(jù)表明[17-18]，急性胰腺炎早期NF-κB的活化與細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原激活同時發(fā)生，是兩大獨立的早期事件。胰蛋白酶原激活造成早期腺泡細(xì)胞損傷，但急性胰腺炎早期強烈的炎癥反應(yīng)是由NF-κB活化來誘導(dǎo)的[19-20]，NF-κB在誘導(dǎo)和控制免疫炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子的基因表達中起關(guān)鍵作用[21]。本研究結(jié)果顯示SAP大鼠在6h時點胰腺腺泡的胞漿中NF-κB p65就有表達，呈淺黃色或黃色，24h時點胞漿和胞核都有表達，陽性細(xì)胞數(shù)增加，染色加深，說明急性胰腺炎的病情嚴(yán)重程度與NF-κB的表達密切相關(guān)；對應(yīng)時點CsA組大鼠NF-κB p65的表達與SAP組相比免疫陽性細(xì)胞減少，免疫組化評分下降，表明環(huán)孢素A可以通過減輕NF-κB 的過度活化，減少其介導(dǎo)的多種炎性細(xì)胞因子激活，減輕大鼠胰腺損傷和炎癥反應(yīng)程度。NF-κB p65 的表達與胰腺病理評分相關(guān)性分析顯示兩者之間存在正相關(guān)，表明環(huán)孢素A對SAP早期的保護作用與減輕NF-κB 的過度活化有關(guān)。

4結(jié)論

環(huán)孢素A作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物，主要通過特異性地抑制輔助性T淋巴細(xì)胞的活性發(fā)揮免疫抑制作用。在SAP早期過激的免疫炎癥反應(yīng)加重了胰腺的損傷，而早期應(yīng)用環(huán)孢素A干預(yù)后血清淀粉酶和C反應(yīng)蛋白降低，可使胰腺病理評分得以改善，本文研究結(jié)果表明環(huán)孢素A能明顯減輕大鼠重癥急性胰腺炎早期胰腺損傷和炎癥反應(yīng)程度，其機制可能與抑制NF-κB 的表達有關(guān)。

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基金項目：四川省衛(wèi)生廳科研課題(100589)

通訊作者：陳曉理，Email:zean_z@yahoo.com.cn

【中圖分類號】R 657.5+1

【文獻標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.07.006

(收稿日期：2015-12-01；編輯：陳舟貴)

Effect of cyclosporine A on injury and inflammation in rats with early severe acute pancreatitis

LU Lingjun1,CHEN Xiaoli2,LI Tianyong1,et al

(1.Department of General Surgery,The First People’s Hospital of Yibin,Yibin 644000,Sichuan,China;2.Department of General Surgery,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of cyclosporine A on injury and inflammation in rats with early severe acute pancreatitis.Methods40 rats were divided randomly into the control group (n=8),severe acute pancreatitis (SAP) group (n=16) and Cyclosporine A (CsA) group (n=16).The rat of SAP group was induced by bile duct injection with 3.3% taurocholic acid.In the CsA group,50 mg/kg of CsA was injected intraperitonealy 40 minutes after SAP was induced.SAP group and CsA group were divided into 6 h and 24 h subgroup respectively,and the rat of control group was sacrificed 24 hours after operation.Serum amylase and C- reactive protein were measured by extracting the inferior vena venous blood,morphological changes and pathological score of pancreatic were observed,and the expression of NF-κB p65 in pancreatic tissue was detected by immunohistochemistry.ResultsSerum amylase,C- reactive protein,pathological score and expression of NF-κB p65 in SAP group increased compared with the control group,and further increased with time(P<0.01).Compared with that of the SAP group on the same time point,serum amylase,C- reactive protein,pathological score and expression of NF-κB p65 decreased significantly(P<0.01).The expression of NF-κB p65 was positively correlated to pancreatic pathological score(r=0.982,P<0.01).ConclusionCyclosporine A can relieve the pancreatic injury and inflammation in rats with early severe acute pancreatitis,and the mechanism may be relate to inhibiting the expression of NF-κB.

【Key words】Cyclosporine A; Early severe acute panccretitis; Experimental research; Pathological score; Immunohistochemistry