王立升, 張　森, 劉華文, 李　東, 劉　旭

(1. 廣西大學 化學化工學院，廣西 南寧　530004； 2. 廣西中醫(yī)藥大學 藥學院，廣西 南寧　530001)

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·研究論文·

新型吡啶衍生物的合成

王立升1,2*, 張森1,2, 劉華文1, 李東1, 劉旭1

(1. 廣西大學 化學化工學院，廣西 南寧530004； 2. 廣西中醫(yī)藥大學 藥學院，廣西 南寧530001)

摘要：以2-甲基吡啶為原料，經(jīng)氧化、硝化、還原反應合成了重要中間體4-氨基-2-甲基吡啶(3)； 3分別經(jīng)1,4-加成反應、Heck反應及取代反應合成了11個吡啶類化合物(4～14)，其中5, 6和8～14為新化合物，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR， MS和HR-MS進行表征。

關鍵詞：2-甲基吡啶; 4-氨基-2-甲基吡啶; 吡啶衍生物; 合成

吡啶衍生物廣泛應用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、天然產(chǎn)物的合成中，如抗生素頭孢立新、抗?jié)兯帄W美拉唑、降壓藥吡那地爾等[1,8]。吡啶環(huán)與苯環(huán)是生物電子等排體，吡啶環(huán)取代苯環(huán)時化合物的活性得到明顯提高，毒性大幅下降[9]。該類含氮雜環(huán)類化合物的應用范圍廣泛，在國內(nèi)外受到學者們的普遍關注，其工業(yè)化生產(chǎn)和科研發(fā)展速度迅猛。

在天然產(chǎn)物合成過程中，吡啶衍生物是含氮生物活性分子普遍潛在的基本單元。生物堿中多含有飽和六元氮雜環(huán)結構，如哌啶、吲哚里西啶及喹諾里西啶，可以通過吡啶衍生物巧妙地構建這類骨架單元[10]，這對于喹諾哩西啶類等含氮生物堿的合成具有重要的意義。

本文以2-甲基吡啶(1)為原料，經(jīng)氧化、硝化及還原反應合成了重要中間體——4-氨基-2-甲基吡啶(3)； 3分別經(jīng)1,4-加成反應、Heck反應及取代反應合成了11個吡啶類化合物(4～14, Scheme 1)，其中有9個化合物為新化合物(5～6和8～14)，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR， MS和HR-MS表征。

Scheme 1

1實驗部分

1.1儀器與試劑

SGWX-4型顯微熔點儀；Bruker 600MHz型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；LC-MS Thermo LCQ-fleet型液質聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 4-硝基-2-甲基吡啶氮氧化物(2)的合成

在反應瓶中依次加入1 4.00 g(0.043 mol)和冰醋酸20 mL，攪拌下升溫至80 ℃，緩慢滴加30%H2O28 mL，滴畢，于80 ℃反應3 h；滴加H2O24 mL，滴畢，反應9 h。冷卻至室溫，加水10 mL，用20%NaOH溶液調(diào)至pH 10，減壓蒸除水/冰醋酸混合溶液得黃色油狀液體。冷卻至約0 ℃，加0 ℃的濃硫酸4 mL溶解，緩慢滴加33 mL混酸[V(濃硝酸)/V(濃硫酸)=1.5/1]，滴畢，緩慢升溫至100 ℃(有紅棕色氣體生成)，反應3.5 h。冷卻至室溫，加入適量冰水，用40%NaOH溶液調(diào)至pH 7～8，過濾，濾液用氯仿萃取，合并萃取液，減壓濃縮后，合并濾餅和殘余物，用甲醇/丙酮重結晶得黃色針狀固體2 6.09 g，產(chǎn)率92%， m.p.153.5～154 ℃;1H NMRδ: 8.29(d,J=6.3 Hz, 1H), 7.98(d,J=2.3 Hz, 1H), 7.26(dd,J=6.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 2.25(s, 3H); MS(ESI)m/z: 155{[M+H]+}。

(2) 3的合成

在反應瓶中依次加入2 3.00 g和冰醋酸50 mL，攪拌下加入鐵粉8.00 g，回流(100 ℃)反應2 h。降溫至80 ℃，用大量硅藻土趁熱過濾，濾餅用熱冰醋酸多次洗滌，合并濾液，濃縮至30 mL，用40%NaOH調(diào)至pH 10～11，用氯仿萃取，合并萃取液，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體3 1.60 g，產(chǎn)率76%, m.p.94. 2～95.6 ℃;1H NMRδ: 8.07(d,J=5.7 Hz, 1H), 6.38(d,J=2.3 Hz, 1H), 6.34(dd,J=5.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 2.39(s, 3H); MS(ESI)m/z: 109{[M+H]+}。

(3) 4-氨基-2甲基吡啶氮氧化物(4)的合成[3]

在反應瓶中依次加入無水乙醇70 mL和2 2.00 g，攪拌使其溶解；加入5%Pd/C 0.4 g(10%)，氮氣保護下于90 ℃反應1 h；滴加85wt%水合肼5.4 mL，滴畢，反應3 h。冷卻至室溫，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得灰色固體，用乙醚洗滌得粉紅色固體4 1.34 g，產(chǎn)率83%， m.p.117～119.3 ℃;1H NMRδ: 7.84(d,J=5.6 Hz, 1H), 6.31(d,J=2.2 Hz, 1H), 6.28(dd,J=5.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 2.22(s, 3H); MS(ESI)m/z: 125{[M+H]+}。

(4) 4-[N,N-二(2-氰乙基)氨基]-2-甲基吡啶(5)的合成[5]

在反應瓶中依次加入3 2.00 g(0.019 mol)，丙烯腈13 mL(0.199 mol)和對二苯酚1.2 mg，攪拌下回流(78 ℃)反應2 h(TLC監(jiān)測)。減壓濃縮得油狀物，經(jīng)快速硅膠柱層析 [洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(甲醇) ∶V(氨水)=125 ∶10 ∶2]純化得白色固體5 3.37 g，產(chǎn)率85%, m.p.203.3～207.1 ℃;1H NMRδ: 8.27(d,J=5.9 Hz, 1H), 6.39(d,J=2.6 Hz, 1H), 6.36(dd,J=6.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.84(t,J=6.6 Hz, 4H), 2.69(t,J=6.5 Hz, 4H), 2.52(s, 3H);13C NMRδ: 159.74, 150.68, 150.26, 117.55, 105.92, 104.42, 46.79, 24.89, 16.14; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N4{[M+H]+}215.266 5, found 215.266 9。

(5) 3,3′-((2-甲基-吡啶-4-氨基)二丙酸)-二甲酯(6)合成

在反應瓶中依次加入3 0.5 g(4.6 mmol)與丙烯酸甲酯6.94 mL(0.076 mol)，回流(90 ℃)24 h。減壓濃縮除去丙烯酸甲酯，經(jīng)硅膠柱層析純化[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(甲醇) ∶V(氨水)=200 ∶10 ∶3]得淡黃色固體6 0.67 g, 產(chǎn)率53%, m.p.119.1～120.4 ℃;1H NMRδ: 8.04(d,J=6.0 Hz， 1H)， 6.29(d，J=2.6 Hz， 1H)， 6.27(dd,J=6.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.61(s, 6H), 3.63(t,J=7.24 Hz, 4H), 2.52(t,J=7.2 Hz, 4H), 2.35(s, 3H);13C NMRδ: 171.91, 158.71, 152.04, 149.52, 105.63, 104.31, 51.84, 45.79, 31.90, 24.75; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H20N2O4{[M+H]+}281.319 7, found 281.319 2。

(6) 3,5-二溴-4氨基-2-甲基吡啶(7)的合成[4]

將3 2.16 g(20 mmol)溶于乙腈60 mL，攪拌下依次加入0.2%偶氮二異丁腈0.004 g和N-溴代丁二酰亞胺(NBS)7.12 g(2 mmol)，于室溫反應至終點(TLC監(jiān)測)。減壓蒸除乙腈得油狀物，經(jīng)快速硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙醚) ∶V(石油醚)=10 ∶1]純化，用丙酮/乙醚重結晶得白色針狀固體7 5.05 g，產(chǎn)率95%, m.p.93.3～94.6 ℃;1H NMRδ: 8.22(s, 1H), 5.10(s, 2H), 2.58(s, 3H); MS(ESI)m/z: 266{[M+H]+}。

(7) 3′-[3-溴-4氨基-2甲基吡啶基]-丙烯酸甲酯(8)的合成[6]

在100 mL密封試管中依次加入丙烯酸甲酯0.9 mL(1.25 mmol)，三乙胺1.83 mL和無水DMF 12 mL，氮氣鼓泡5 min，依次加入7 1.06 g(4 mmol)， Pd(OAc)28.9 mg(2 mol%)和P(o-tolyl)336.48 mg(3 mol%)，密封試管，置換氮氣數(shù)次，氮氣保護下于140 ℃反應48 h。加水20 mL稀釋，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，減壓濃縮得黃色油狀液體，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=5 ∶1]純化得白色固體8 0.84 g，產(chǎn)率78%, m.p.149.6～151.8 ℃;1H NMRδ: 8.25(s, 1H), 7.69(dd,J=15.9 Hz, 0.6 Hz, 1H), 6.41(d,J=15.9 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.63(s, 3H);13C NMRδ: 167.04, 158.35, 148.42, 146.32, 137.40, 119.52, 114.36, 108.43, 51.91, 25.70; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H11N2O2Br{[M+H]+} 272.110 6, found 272.111 3。

(8) 7-甲基-3,4-二氫-1,6-萘啶-2-酮(9)的合成

將8 1.01 g(3.7 mmol)溶于乙酸乙酯37.5 mL和甲醇37.5 mL混合溶劑中，加入10% Pd/C 0.126 g，在H2(1 atm)氛圍下于室溫反應5 h。用硅藻土過濾，濾液蒸干得油狀物，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=40 ∶1)純化得淡黃色固體9 0.44 g，產(chǎn)率73%, m.p.145.1～148.3 ℃;1H NMRδ: 8.27(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.55(s, 1H), 2.98(t,J=7.5 Hz, 2H), 2.73～2.69(m, 2H), 2.52(s, 3H);13C NMRδ: 172.17, 157.14, 146.45, 146.13, 116.82, 109.25, 29.87, 22.18, 21.30; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H10N2O{[M+H]+}163.188 6, found 163.187 9。

(9) 4-[N,N-叔丁氧羰基-溴丙基]氨基-2-甲基吡啶(10)的合成[2]

在反應瓶中依次加入叔丁氧羰基酯0.69 mL(3 mmol)， 2-甲基氨基吡啶0.324 g(3 mmol)和二氯甲烷6 mL，攪拌使其溶解；于室溫反應2 h。除去溶劑，殘余物不經(jīng)純化直接用于下步反應。

將上述所得粗品溶于無水DMSO(6 mL)中，氮氣保護，攪拌下加入叔丁醇鉀0.504 g(4.5 mmol)，反應30 min；加入1,3-二溴丙烷0.61 g(3 mmol)，于室溫反應4 h。加水10 mL，用二氯甲烷萃取，萃取液減壓濃縮得淡黃色油狀液體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶4)純化得黃色固體10 0.63 g和4-(N,N-叔丁氧羰基-烯丙基)氨基-2-甲基吡啶(12)0.23 g，產(chǎn)率分別為64%和32%。

用1-溴-3-氯-丙烷代替1,3-二溴丙烷，用類似方法合成11和12，產(chǎn)率分別為81%和14%。

10： m.p.191.1～193.4 ℃;1H NMRδ: 8.43(d,J=5.6 Hz, 1H), 7.14(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.05(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.88(m, 2H), 3.42(t,J=6.3 Hz, 2H), 2.11(dq,J=8.5 Hz, 6.3 Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 1.52(s, 9H);13C NMRδ: 159.28, 152.14, 149.56, 146.16, 117.57, 115.84, 81.43, 47.58, 31.43, 31.09, 28.21, 24.37; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H21N2O2Br{[M+H]+} 330.232 8, found 330.234 6。

11： m.p.186.3～189.2 ℃;1H NMRδ: 8.43(d,J=5.6 Hz, 1H), 7.14(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.05(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.90～3.86(m, 2H), 3.42(t,J=6.4 Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.22～2.16(m, 2H), 1.52(s, 9H);13C NMRδ: 159.28, 152.14, 149.88, 147.57, 118.51, 116.38, 81.79, 47.44, 45.63, 31.56, 28.21, 24.41; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H21N2O2Cl{[M+H]+}285.781 5, found 285.782 7。

12: m.p.174.3～177.6 ℃;1H NMRδ: 8.39(d,J=5.7 Hz, 1H), 7.18(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.08(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.94(ddt,J=17.2 Hz, 10.1 Hz, 5.0 Hz, 1H), 5.25～5.17(m, 2H), 4.30(dt,J=5.0 Hz, 1.7 Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 1.52(s, 9H);13C NMRδ: 159.60, 154.30, 147.91, 141.25, 133.20, 117.49, 110.47, 110.06, 81.92, 45.80, 28.08, 23.84; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H20N2O2{[M+H]+}249.320 9, found 249.322 6。

(10) 4-N-溴丙基氨基-2-甲基吡啶(13)的合成

將10 1.00 g(3 mmol)溶于二氯甲烷15 mL中，攪拌下于0 ℃加入三氟乙酸3 mL，于0 ℃反應1 h；加冰水3 mL，用飽和Na2CO3溶液調(diào)至pH 8(析出白色固體)，過濾，收集濾餅，濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機相，減壓蒸除溶劑得油狀液體，合并殘余物和濾餅，經(jīng)快速硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶1)純化得淡黃色固體13 0.62 g，產(chǎn)率91%, m.p.137～139.6 ℃;1H NMRδ: 8.43(d,J=5.6 Hz, 1H), 7.14(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.08(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.18(s, 1H), 3.88(m, 2H), 3.42(t,J=6.3 Hz, 2H), 2.11(dq,J=8.5 Hz, 6.3 Hz, 2H), 2.57(s, 3H);13C NMRδ: 157.39, 154.43, 147.69, 106.48, 105.42, 42.27, 39.67, 31.46, 23.64; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H13N2Br{[M+H]+}230.117 0, found 230.114 9。

(11) 4-N,N-二溴丙氨基-2-甲基吡啶(14)的合成

將13 1.00 g(4.4 mmol)溶于無水DMSO(20 mL)中，氮氣保護，攪拌下于室溫加入叔丁醇鉀0.67 g(6.5 mmol)，反應30 min；加入1,3-二溴丙烷0.91 g(4.5 mmol)，于室溫反應4 h。加水20 mL，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，減壓濃縮得棕紅色油狀物，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶8)純化得黃色固體14 0.88 g，產(chǎn)率58%, m.p.214.1～217.1 ℃;1H NMRδ: 8.43(d,J=5.6 Hz, 1H), 7.14(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.05(dd,J=5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.90～3.84(m, 4H), 3.46(t,J=6.4 Hz, 4H), 2.57(s, 3H), 2.20～2.16(m, 4H);13C NMRδ: 157.67, 154.68, 147.87, 108.65, 107.74, 48.95, 38.84, 30.16, 23.84; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H18N2Br2{[M+H]+}351.092 8, found 351.094 7。

2結果與討論

2.1合成

在4的合成中，通過選擇性還原2中的硝基制得4。該反應使用水合肼作為氫源，鈀碳氫化催化還原硝基，后處理簡單方便，產(chǎn)率高。4是后續(xù)合成中一個重要的中間體，由于缺電子的吡啶環(huán)直接親電取代困難，鹵代、硝化或磺化反應條件苛刻，氮氧化后環(huán)上電子云分布發(fā)生很大變化，有利于親電取代反應的發(fā)生。因此4的α和γ-位可以引入不同基團，合成一系列含氨基、N-取代基的吡啶化合物。

目前用于吡啶氨基的N-烷基化合成方法有多種，如用氨基吡啶與醇通過苯甲醛、昂貴的金屬銅或鈀催化劑、未改性的磁鐵礦催化制備、氨基吡啶與酰氯反應后用LiAlH4還原制備。最直接的方式是氨基吡啶與鹵代烷反應獲得，但吡啶環(huán)上兩種不同類型的氮均參與了烷基化反應，且吡啶環(huán)上的氮原子比吡啶氨基氮更具親核能力使反應更快的生成吡啶鎓鹽，而無法得到N-烷基化的吡啶產(chǎn)物。Singh[7]等使用正丁基鋰僅制得單取代的N-甲基和N-乙基氨基吡啶，要獲得雙取代N-吡啶更加困難。

在10， 11和14的合成過程中，利用叔丁氧羰基酯保護吡啶氨基，再借助叔丁醇鉀和鹵代烷烴反應，可以形成C—N鍵的烷基鏈。反應操作和后處理簡單，容易制備較長碳鏈的雙取代N-烷基化吡啶類產(chǎn)物。

通過NBS溴代使氨基吡啶環(huán)上引入鹵素，利用heck反應引入丙烯酸甲酯側鏈，兩步反應的產(chǎn)率高。在Pd/C氫氣條件下室溫反應，可得到閉環(huán)的脫氫萘啶酮，從而構建出脫氫萘啶酮雙環(huán)結構，可以作為合成多環(huán)骨架的基礎，為后續(xù)的合成提供有利條件。

3結論

以2-甲基吡啶為起始原料合成了11個吡啶衍生物，其中9個為新化合物。該合成該方法具有操作簡單、目標產(chǎn)物收率較高、后處理容易及反應條件溫和等優(yōu)點。所合成的吡啶衍生物有望在農(nóng)藥、醫(yī)藥等領域得到廣泛應用。

參考文獻

[1]徐兆瑜.N-吡啶氧化物的合成及其應用——藥物化合物的合成技術平臺[J].精細化工原料及中間體,2010,7:12-18.

[2]Feroci M, Chiarotto I, Forte G,etal. Efficient electrochemicalN-alkylation ofN-Boc-protected 4-aminopyridines：Towards new biologically active compounds[J].ISRN organic chemistry,2014,62:1592-1599.

[3]楊新平. 合成4-氨基-2-甲基吡啶的改良方法[J].華夏醫(yī)學,2002,15(3):378-378。

[5]Ni J, Li Y Z, Qi W B,etal. 4-[N,N-bis(2-cyanoethyl)amino]pyridine[J].Acta Crystallographica Section C:Crystal Structure Communications,2003,59(8):0470-0472.

[6]Wong K T, Ku S Y, Yen F W. Facile synthesis of 9-azajulolidine and its application to post-Ullmann reactions[J].Tetrahedron letters,2007,48(29):5051-5054.

[7]Singh O M, Singh S J, Kim S N,etal. Reaction of lithioamines with alkyl halides:A convenient direct synthesis ofN-alkylaminopyridines[J].Bulletin-Korean chemical society,2007,28(1):115-117.

[8]徐寶財,王關興,辛秀蘭,等. 2,3-二甲基-N-氧化吡啶的合成[J].精細化工,2007,24(7):681-683.

[9]馬淳安,徐穎華,褚有群,等. 3,6-二氯吡啶甲酸電化學合成及其工業(yè)化生產(chǎn)[J].化工學報,2010,61(3):699-703.

[10]Tsukano C, Oimura A, Enkhtaivan I,etal. Synthetic Study of matrine-type alkaloids:Stereoselective construction of the AB rings of the quinolizidine skeleton[J].Synlett,2014,25:653-656.

收稿日期：2016-03-27

基金項目：國家自然科學基金資助項目(21262005)； 廣西自然科學基金資助項目(2012GXNSFAA053158)

作者簡介：王立升(1965-)，男，漢族，黑龍江湯原人，教授，博士生導師，主要從事新藥的設計、合成和篩選；天然活性產(chǎn)物的提取分離及結構改造等研究。 E-mail: w_lsheng@163.com

中圖分類號：O625.23

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16087

Synthesis of Novel Pyridine Derivatives

WANG Li-sheng1,2*,ZHANG Sen1,2,LIU Hua-wen1,LI Dong1,LIU Xu1

(1. School of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning 530004, China;2. School of Pharmacy, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, China)

Abstract：4-Amino-2-methylpyridine(3) were synthesized by oxidation， nitration and reduction using 2-methyl pyridine as a raw material. Eleven pyridine compounds(4～14) were synthesized by 1,4-additive reaction, Heck rection and substitution reaction using 3 as an important intermediate. Among them, 5, 6 and 8～14 were new compounds. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, MS and HR-MS.

Keywords：2-methylpyridine； 4-amino-2-methylpyridine； pyridine deravative; synthesis