梁　欣，柳明波， 李春玫

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獲得性免疫缺陷綜合征合并血流感染143例臨床及病原菌分析

梁欣，柳明波*， 李春玫

摘要：目的 了解獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）合并血流感染（BSI）的臨床特點(diǎn)、病原菌分布及其耐藥性。方法 回顧性分析廣西欽州市第一人民醫(yī)院2013—2014年住院的143例AIDS合并BSI的臨床和病原學(xué)資料。結(jié)果 AIDS患者BSI患病率為22.1%。真菌性BSI的特征性皮疹、貧血貌、肝脾腫大及淋巴結(jié)腫大發(fā)生率高于細(xì)菌性BSI（P均＜0.05）；真菌性BSI的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板及血紅蛋白下降較細(xì)菌性BSI更明顯（P均＜0.05），而天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和肌酐升高較細(xì)菌性明顯（P均＜0.05）。143株病原菌中，馬尼菲青霉84株，占58.7%；大腸埃希菌10株，占7.0%；新生隱球菌9株，占6.3%；肺炎克雷伯菌7株，占4.9%；沙門菌屬6株，占4.2%；白念珠菌和氣單胞菌屬各3株，各占2.1%。分離的菌株多對常用抗菌藥物敏感。結(jié)論 AIDS患者BSI患病率較高；真菌性BSI更容易出現(xiàn)特征性皮疹、貧血貌、肝脾腫大及淋巴結(jié)腫大、血液系統(tǒng)異常及肝腎功能損害。病原菌構(gòu)成以真菌為主，尤其是馬尼菲青霉；多數(shù)菌株對常用抗菌藥物敏感。

關(guān)鍵詞：獲得性免疫缺陷綜合征； 血流感染； 病原體； 青霉屬； 真菌病

血流感染（bloodstream infection， BSI）是獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）合并機(jī)會性感染中的嚴(yán)重表現(xiàn)之一，危及患者生命。了解AIDS合并BSI的臨床特征及常見病原菌的特點(diǎn)有助于診斷及臨床合理選用抗菌藥物。回顧分析2013年1月1日—2014年12月31日廣西欽州市第一人民醫(yī)院收治的AIDS合并BSI患者的臨床特征及病原菌特點(diǎn)，冀為臨床診斷及治療提供依據(jù)。

1　材料與方法

1.1研究對象

2013年1月1日—2014年12月31日我院住院的AIDS患者中，血液標(biāo)本培養(yǎng)出病原菌、剔除同一患者同一次發(fā)病中所獲重復(fù)菌株、符合BSI診斷標(biāo)準(zhǔn)并且資料完整者納入分析。

1.2方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)與定義 AIDS診斷符合2011年中華醫(yī)學(xué)會頒布的“艾滋病診療指南”［1］，HIV-1抗體陽性由廣西欽州市CDC AIDS確證實(shí)驗(yàn)室用免疫印跡法確證。BSI診斷參照2014年美國CDC/ NHSN特殊類型感染監(jiān)測中的有關(guān)定義：發(fā)熱（體溫＞38.0℃）、寒戰(zhàn)或低血壓；血培養(yǎng)1次或以上為公認(rèn)的病原菌；病原菌與其他部位感染無關(guān)；皮膚常見定植菌需要24 h內(nèi)不同部位抽血、2次以上培養(yǎng)陽性［2］。

1.2.2 細(xì)菌分離鑒定和藥敏試驗(yàn) 細(xì)菌分離和鑒定嚴(yán)格按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第3版［3］操作程序，采用法國生物梅里埃公司血培養(yǎng)儀對血標(biāo)本進(jìn)行需氧菌和厭氧菌培養(yǎng)，血液標(biāo)本陰性報(bào)警時限設(shè)定5 d。陽性報(bào)警后轉(zhuǎn)種血平皿分離培養(yǎng)、全自動化細(xì)菌鑒定儀VITEK2-Compact 或API鑒定系統(tǒng)以及結(jié)合手工生化結(jié)果進(jìn)行菌株鑒定。馬尼菲青霉鑒定參照文獻(xiàn)［4］進(jìn)行。采用VITEK2-Compact測定最低抑菌濃度（MIC），分別參照CLSI 2013年及2014年標(biāo)準(zhǔn)判定藥敏結(jié)果。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，顯著性水準(zhǔn)為P＜0.05。計(jì)數(shù)資料采用樣本例數(shù)及百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料依據(jù)是否正態(tài)分布采用x±s或M（P25，P75）表示，兩組比較采用T檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1一般情況

2013—2014年我院住院的646例次AIDS患者共送檢血標(biāo)本1 968份，陽性標(biāo)本284份，陽性率14.4%；剔除重復(fù)菌株后共檢出有效菌株143株，未檢出復(fù)數(shù)菌BSI，計(jì)為BSI 143例。共143例患者納入研究，男112例，女31例；年齡4～84歲，平均（45.5±17.5）歲。AIDS分期全部為WHO臨床Ⅳ期，其中2013年64例，2014年79例。

2.2真菌性BSI和細(xì)菌性BSI的臨床特征比較

根據(jù)BSI的病原菌不同分為真菌組（n=98）及細(xì)菌組（n=45）。真菌組中男78例，女20例；年齡4～84歲，平均（44.8±16.4）歲。細(xì)菌組中男34例，女11例；年齡21～81歲，平均（46.7±15.8）歲。兩組性別、年齡構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.586、P=0.527）。

比較兩組之間11個常見臨床癥狀及體征的出現(xiàn)率（以入院記錄描述為準(zhǔn)）。發(fā)熱、乏力、咳嗽、咯痰、腹瀉、腹痛等癥狀在兩組中的出現(xiàn)率無差異；真菌組中31.6%（31/98）患者出現(xiàn)特征性皮疹（參照文獻(xiàn)［5］，符合以下表現(xiàn)者認(rèn)定為特征性皮疹：出現(xiàn)在面部、軀干、四肢，形態(tài)多樣，初為斑丘疹或皰疹，之后中央逐漸壞死結(jié)痂形成臍凹狀，疹間皮膚正常，伴輕度瘙癢，嚴(yán)重者上顎、咽喉部黏膜可出現(xiàn)白色或黃色綠豆～黃豆大小皰疹，部分融合，疼痛明顯），出現(xiàn)率高于細(xì)菌組的4.4%（2/45）（P=0.000）；細(xì)菌組中出現(xiàn)特征性皮疹的患者多次血培養(yǎng)未能培養(yǎng)出真菌。真菌組中貧血貌的出現(xiàn)率顯著高于細(xì)菌組（80.6%比46. 7%，P=0.000）。因肝脾腫大及淋巴結(jié)腫大多相伴出現(xiàn)，故歸入同一組體征比較。肝脾腫大及淋巴結(jié)腫大在真菌組出現(xiàn)率高于細(xì)菌組（77.6%比33.3%，P=0.000），而且真菌組中多見腹腔腹主動脈旁及縱隔淋巴結(jié)腫大，隨著有效抗真菌治療，腫大的肝、脾和淋巴結(jié)可逐漸回縮，見表1。

2.3一般情況

以患者入院第1次獲取的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行比較，真菌組的白細(xì)胞下降、血小板減少較細(xì)菌組更明顯。真菌組白細(xì)胞總數(shù)（1.68～14.60）×109/L，其中＜4×109/L者40例（40.8%）；血小板計(jì)數(shù)（17～401）×109/L，其中＜100×109/L者56例（57.1%）；細(xì)菌組白細(xì)胞總數(shù)（2.68～14.30）×109/L，其中＜4×109/L者4例（8.9 %）；血小板計(jì)數(shù)（37～301）×109/L，其中＜ 100×109/L者7例（15.6%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.758，P=0.000；χ2=21.640，P=0.000）。真菌組的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)（2～79） cell/μL，其中＜50/μL者94例（95.9%）；細(xì)菌組的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)（26～245）cell/μL，其中＜50/μL者16例（35.6%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=63.300，P=0.000）。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白及肝腎功能損害的差異表現(xiàn)亦是兩組重要的區(qū)別。血紅蛋白降低及輕中度貧血多見，少數(shù)表現(xiàn)為重度貧血，見表2。

表1　兩組臨床資料比較Table 1 Comparison between groups in terms of clinical characteristics of bloodstream infection

2.4AIDS患者BSI病原菌構(gòu)成

143株病原菌中真菌、革蘭陰性菌及革蘭陽性菌分別占98株（68.5%）、33株（23.1%）及12株（8.4%）。真菌主要為馬尼菲青霉（84株）、新生隱球菌（9株）和白念珠菌（3株）；革蘭陰性菌中，前4位依次為大腸埃希菌（10株）、肺炎克雷伯菌（7株）、沙門菌屬（6株）、氣單胞菌屬（3株）；革蘭陽性菌中主要為金黃色葡萄球菌（金葡菌）（4株）、咽峽炎鏈球菌（2株），見表3。

表2　兩組主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 2 Comparison between groups in terms of the main laboratory parameters

表3　AIDS患者血流感染病原菌檢出分布Table 3 Species distribution of the microorganisms isolated from blood specimen

2.5耐藥性分析

根據(jù)CLSI標(biāo)準(zhǔn)新生隱球菌、白念珠菌、熱帶念珠菌及季也蒙念珠菌等真菌對氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等5種抗真菌藥物全部敏感。未對馬尼菲青霉進(jìn)行藥敏分析（CLSI無標(biāo)準(zhǔn)）。革蘭陰性菌中以腸桿菌科為主（共計(jì)25株），產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）率為24.0%（6/25），總體對碳青霉烯類、頭孢吡肟、氨曲南、頭孢他啶、頭孢曲松、環(huán)丙沙星及β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑保持較高敏感性，未檢出泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌；3株氣單胞菌屬對頭孢吡肟及妥布霉素敏感，對其余抗菌藥物不同程度耐藥。革蘭陽性菌中6株葡萄球菌屬有5株對青霉素耐藥，3株為甲氧西林耐藥，但均對利奈唑胺、奎奴普丁-達(dá)福普汀、萬古霉素敏感；檢出的1株糞腸球菌、2株咽峽炎鏈球菌、1株無乳鏈球菌、1株似馬鏈球菌及1株淺綠氣球菌對常用抗菌藥物均敏感。

3　討論

人體感染HIV后由于免疫功能缺陷，機(jī)體對病原菌的清除能力下降，各種機(jī)會性感染更容易進(jìn)展為BSI。在我院，各種機(jī)會性感染仍是AIDS患者住院的主要原因，其中發(fā)生BSI率達(dá)22.1%，與廣東、廣西等報(bào)道的23.4%～25.3%相仿［6-7］。

各種感染均可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、貧血、肝脾及淋巴結(jié)腫大等臨床表現(xiàn)及繼發(fā)肝腎功能損害。血液系統(tǒng)異常亦是HIV感染常見的并發(fā)癥之一，各系細(xì)胞均可受到影響。有報(bào)道63%～95%的HIV感染者發(fā)生貧血，尤其是CD4+淋巴細(xì)胞明顯減低及病毒負(fù)載較高的患者［8］；約30%患者發(fā)生血小板減少［9］、22.7%患者中性粒細(xì)胞減少［10］。本研究中，上述表現(xiàn)均有較高的概率，但不同病原體感染引起的表現(xiàn)有所差異。特征性皮疹、貧血貌及肝、脾、淋巴結(jié)腫大在真菌性BSI中的出現(xiàn)率高于細(xì)菌性BSI；真菌性BSI中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低于細(xì)菌性BSI，而反映肝腎功能損害的血清ALT、AST和Cr高于細(xì)菌性BSI。我們推測馬尼菲青霉BSI占主要比例（占真菌性BSI 的85.7%）以及馬尼菲青霉獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制可能是造成以上差異的主要原因。馬尼菲青霉為胞內(nèi)寄生菌［11］，感染人體后寄生在單核-吞噬細(xì)胞內(nèi)，巨噬細(xì)胞是機(jī)體清除馬尼菲青霉的主要效應(yīng)細(xì)胞，清除過程依賴于CD4+細(xì)胞和INF-γ的介導(dǎo)［12］。當(dāng)機(jī)體T細(xì)胞免疫功能下降時，被吞噬的馬尼菲青霉孢子在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量增殖，引起巨噬細(xì)胞變性壞死，真菌侵犯血管并形成菌栓［13］，在體內(nèi)廣泛播散，累及皮膚、肝臟、脾臟、淋巴結(jié)、骨髓等多個組織器官，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)如皮疹、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、骨髓抑制、肝腎功能損害等。本研究中發(fā)生馬尼菲青霉BSI者的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)均在50 cell/μL以下，免疫功能極度低下，馬尼菲青霉播散性感染累及多個組織器官引起真菌性BSI和細(xì)菌性BSI之間的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異是有可能的。以上結(jié)果也提示我們，本地區(qū)AIDS患者出現(xiàn)特征性皮疹，貧血，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，白細(xì)胞下降，血小板降低，肝功能損害等一系列表現(xiàn)時需警惕馬尼菲青霉BSI的可能。

分離的病原菌中，馬尼菲青霉占58.7%，與廣西、廣東報(bào)道的AIDS患者血培養(yǎng)陽性菌以馬尼菲青霉為主相仿［6-7］，可能與本地區(qū)所處的環(huán)境特點(diǎn)有關(guān)。馬尼菲青霉是唯一的溫度依賴性雙相型青霉，在濕熱環(huán)境下易生長，竹鼠是其重要的貯存宿主，馬尼菲青霉可經(jīng)過竹鼠排泄物污染土壤，人通過皮膚外傷、消化道和呼吸道感染該菌并在免疫功能低下時發(fā)病。從中國、泰國和越南境內(nèi)的4種竹鼠（銀星竹鼠、中華竹鼠、大竹鼠、小竹鼠）體內(nèi)可分離出馬尼菲青霉［14-16］，廣西境內(nèi)成年銀星竹鼠自然帶菌率更是高達(dá)90% 以上［17-18］。廣西盛產(chǎn)竹子、甘蔗，利于竹鼠生長，民間有捕食、養(yǎng)殖竹鼠的習(xí)俗，人有較多的機(jī)會接觸到馬尼菲青霉而感染。分離的其他病原菌中，新生隱球菌、念珠菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金葡菌等占有一定的比例，而且對常用的抗菌藥物大多保持較高的敏感性，與鄰近地區(qū)的報(bào)道相類似［6-7］。氣單胞菌屬為常見的腐物寄生菌，廣泛存在于下水道、水產(chǎn)品、淡水或海水中，可引起免疫缺陷或免疫低下者感染，主要表現(xiàn)為腹瀉和蜂窩組織炎，偶見血流感染；我國氣單胞菌屬對抗生素的耐藥較普遍，以氨芐西林最為嚴(yán)重，其次為頭孢唑林、甲氧芐啶-磺胺甲唑、頭孢美唑，對亞胺培南及第三代頭孢菌素敏感程度較高［19］。本研究中氣單胞菌屬占2.1%，3株氣單胞菌屬對頭孢吡肟及妥布霉素均敏感，對其余抗生素不同程度耐藥，可能與本地區(qū)沿海、沿江，從事捕撈及水產(chǎn)養(yǎng)殖的人多，有更多機(jī)會接觸該菌有關(guān)。

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中圖分類號：R515.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1009-7708（2016）03-0252-05

DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.03.003

收稿日期：2015-06-17 修回日期：2015-08-05

基金項(xiàng)目：廣西醫(yī)藥衛(wèi)生自籌經(jīng)費(fèi)計(jì)劃課題（Z2013746）；廣西醫(yī)科大學(xué)青年科學(xué)基金（GXMUYSF201347）。

作者單位：廣西欽州市第一人民醫(yī)院暨廣西醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院感染性疾病科，廣西欽州 535000；*檢驗(yàn)科。

作者簡介：梁欣（1979—），男，碩士，副主任醫(yī)師，從事肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征、細(xì)菌感染性疾病研治。

通信作者：梁欣，E-mail：liangxin91@126.com。

Clinical characteristics and pathogens of 143 cases of AIDS-associated bloodstream infection

LIANG Xin， LIU Mingbo， LI Chunmei. （Department of Infectious Diseases， Qinzhou First People's Hospital
and the Tenth Affliated Hospital of Guangxi Medical University， Qinzhou Guangxi 535000， China）

Abstract:Objective To understand the clinical and microbiological characteristics of AIDS-associated bloodstream infection （BSI）. Methods The clinical and laboratory fndings of 143 cases of BSI in AIDS patients who were hospitalized during the period from 2013 to 2014 were retrospectively analyzed. Results The prevalence of BSI in AIDS patients was 22.1%. The 143 patients were divided into two groups in terms of fungal or bacterial infection. The incidence of specifc skin rashes， anemia， hepatosplenomegaly and lymph node enlargement in fungal infection group was higher than those in bacterial infection group （all P＜0.05）. CD4+cell count， WBC， neutrophils， RBC， hemoglobin， and platelet count in fungal infection group were lower than those in bacterial infection group， while AST and Cr were the opposite （all P＜0.05）. Penicillium marneffei （84/143， 58.7%） was the most common pathogen isolated from AIDS-associated BSI， followed by Escherichia coli （10/143， 7.0%）， Cryptococcus neoformans （9/143， 6.3%）， Klebsiella pneumoniae （7/143， 4.9%）， Salmonella （6/143， 4.2%）， Candida albicans （3/143， 2.1%）， and Aeromonas （3/143， 2.1%）. Most strains were still susceptible to the commonly used antibiotics. Conclusions The prevalence of BSI is high in AIDS patients. Fungal BSI is more likely to have skin rash， anemia， hepatosplenomegaly and lymphadenopathy， hematologic abnormalities， liver and renal function impairment. Fungi， especially Penicillium marneffei，are the main pathogen of AIDS-associated BSI. Most strains are susceptible to the commonly used antibiotics.

Key words:acquired immunodeficiency syndrome；bloodstream infection； pathogen； Penicillium marneffei；mycosis