謝萬(wàn)清（海南美蘭史克制藥有限公司　?？凇?70216）

坎地沙坦酯片的溶出度測(cè)定

謝萬(wàn)清（海南美蘭史克制藥有限公司?？?70216）

摘要：目的：建立坎地沙坦酯片的溶出度試驗(yàn)方法。方法：采用C18色譜柱，乙腈-水-醋酸（68∶32∶1）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。結(jié)果：坎地沙坦酯在5.0～15.0μg/mL濃度范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好（r=0.9999），片劑的平均回收率為99.4%（RSD 0.8%）。

關(guān)鍵詞：坎地沙坦酯 溶出度 高效液相色譜法

坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil）是一種血管緊張素II受體（AT）拮抗劑（ARBs），是繼血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）后又一類(lèi)新型降壓藥。該藥可阻滯產(chǎn)生于血管緊張素II（AngII）的有害作用，適應(yīng)癥包括充血性心力衰竭（CHF）、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、心肌梗死、左心室肥厚（LVH）、糖尿病腎病、代謝綜合征以及ACEI引起咳嗽的高血壓。

坎地沙坦酯在水中不溶，在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿條件下發(fā)生酯水解，故制劑的溶出度成為藥物吸收、發(fā)揮療效的限制因素。本文對(duì)坎地沙坦酯片的溶出度從各方面進(jìn)行考察并驗(yàn)證，建立準(zhǔn)確的溶出度測(cè)定方法，保證其用藥安全有效。

1儀器及試藥

RCZ-8型藥物溶出度儀（黃海藥檢儀器有限公司）；LC-20AT型高效液相色譜儀（島津公司）。

坎地沙坦酯工作對(duì)照品（批號(hào)：D20100813，含量99.69%）；坎地沙坦酯片（商品名：必洛斯，規(guī)格8mg，批號(hào)：020A）由天津武田藥品有限公司提供；坎地沙坦酯片（規(guī)格8mg，批號(hào)：20101004、20101005、20101006）由海南美蘭史克制藥有限公司提供。

2測(cè)定方法與結(jié)果

2.1色譜條件：參考坎地沙坦酯片JX20000248質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度測(cè)定條件：色譜柱C18（4.6mm×150mm，5μm），乙腈-水-醋酸（68∶32∶1），流速：1mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，理論板數(shù)按坎地沙坦酯峰計(jì)算不低于3000。

2.2溶出度測(cè)定方法：參考坎地沙坦酯片JX20000248質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度測(cè)定條件，分別進(jìn)行溶出介質(zhì)的選擇、轉(zhuǎn)速的選擇和時(shí)間的選擇等試驗(yàn)后初步確立本品的溶出度測(cè)定方法：照溶出度測(cè)定法第二法，以1%聚山梨酯20溶液900mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45min，取溶液10mL，離心，取上清液作為供試品溶液。另精密稱(chēng)取坎地沙坦酯對(duì)照品約50mg，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻；再精密量取此溶液5mL，置100mL量瓶中，用1%聚山梨酯20溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液各10μL，照含量測(cè)定項(xiàng)下規(guī)定的色譜條件進(jìn)行測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。

3分析方法的驗(yàn)證與結(jié)果

3.1系統(tǒng)適用性：依法制備成對(duì)照品溶液，依法操作，取10μL注入液相色譜儀，連續(xù)進(jìn)樣5次，結(jié)果理論板數(shù)大于3000，分離度大于1.5，重復(fù)性的RSD值＜2.0%，本色譜條件的系統(tǒng)適用性較好，能滿(mǎn)足溶出度測(cè)定的要求。

3.2專(zhuān)屬性試驗(yàn)：取處方量空白輔料適量及20101004批樣品，照溶出度測(cè)定方法依法操作，結(jié)果空白輔料在主峰位置處無(wú)吸收，對(duì)坎地沙坦酯的溶出度測(cè)定不產(chǎn)生干擾，本檢測(cè)方法的專(zhuān)屬性較好。3.3線(xiàn)性試驗(yàn)：精密稱(chēng)取坎地沙坦酯工作對(duì)照品約50mg，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，作為貯備液；再分別精密量取此溶液2.5mL、4.0mL、5.0mL、6.0mL、7.5mL，分別置50mL量瓶中，用1%聚山梨酯20溶液稀釋至刻度，搖勻。依法進(jìn)行測(cè)定，并以濃度C為橫坐標(biāo)，以峰面積A為縱坐標(biāo)進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得方程A=21697.17C-1516.52，r=0.9999。表明坎地沙坦酯在5.0～15.0μg/mL濃度范圍內(nèi)時(shí)，峰面積A與濃度C線(xiàn)性關(guān)系良好。

3.4精密度試驗(yàn)：取線(xiàn)性試驗(yàn)中的10.0μg/mL的對(duì)照品溶液，重復(fù)進(jìn)樣6次，6次峰面積的RSD為0.3%。

3.5重復(fù)性試驗(yàn)：分別精密稱(chēng)取坎地沙坦酯工作對(duì)照品6份，每份約50mg，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻；再精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，用1%聚山梨酯20溶液稀釋至刻度，搖勻。依法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果6份樣品其A/M 的RSD為0.5%。

3.6溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)：取20101004批溶出度測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液1份，室溫下放置，分別于0、1、2、4、6、8、10、12h取樣，依法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果峰面積基本無(wú)變化，其峰面積的RSD為0.8%。3.7回收率試驗(yàn)：按處方量50%、80%、100%，分別精密稱(chēng)取坎地沙坦酯工作對(duì)照品適量，每組各三份樣品；再按處方比例分別稱(chēng)取輔料適量，混合均勻，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻；再精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，用1%聚山梨酯20溶液稀釋至刻度，搖勻。另取坎地沙坦酯工作對(duì)照品適量，依法操作，結(jié)果平均回收率為99.4%，RSD為0.8%。

3.8溶出均一性及相似性研究：取中試3批樣品及坎地沙坦酯片上市樣品，以1%聚山梨酯20溶液900mL為溶出介質(zhì)，在同一臺(tái)儀器上分別于5min、10min、15min、30min、45min、60min取樣進(jìn)行檢測(cè)，依法操作。

為考察中試三批樣品和國(guó)內(nèi)上市樣品與原研上市樣品的溶出的相似性，以原研上市樣品作參比制劑，以中試三批樣品和國(guó)內(nèi)上市樣品作受試制劑，以溶出均一性累計(jì)數(shù)據(jù)計(jì)算f2相似因子。f2=50×log｛［1+錯(cuò)誤?。?0.05×100（｝說(shuō)明：n為時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)；Rt為參比制劑平均累計(jì)釋放度；Tt為受試制劑平均累計(jì)釋放度），計(jì)算結(jié)果如下：

批號(hào)　20101004　20101005　20101006 f2值　78.2　77.5　77.4

試驗(yàn)結(jié)果表明，以原研上市樣品做參比，中試三批樣品的f2值均＞50，表明中試三批樣品與原研上市樣品有較好的相似性。3.9不同溶出介質(zhì)的對(duì)比研究：選取20101004批中試樣品與原研上市樣品（必洛斯），分別于0.1mol/L鹽酸、醋酸鹽緩沖液（pH4.0）、磷酸鹽緩沖液（pH6.8）、水（每種介質(zhì)均含1%聚山梨酯20溶液）四種溶出介質(zhì)條件下，在同一臺(tái)儀器上分別于5min、10min、15min、30min、45min、60min取樣，依法操作。以原研上市樣品（必洛斯）做參比，中試樣品的f2值＞50，表明中試樣品與原研上市樣品在不同的溶出介質(zhì)條件下有較好的相似性。結(jié)果如下：

介質(zhì)　f2值20101004　20101005　20101006 0.1M鹽酸pH4.0醋酸鹽pH6.8磷酸鹽水64.0 71.6 67.4 78.2 61.3 68.2 65.8 77.5 65.0 72.2 62.2 77.4

4結(jié)論

有文獻(xiàn)報(bào)道坎地沙坦酯片的溶出度可采用紫外分光光度法進(jìn)行檢測(cè)，但考慮到本品的規(guī)格較小、輔料較多、液相法的專(zhuān)屬性，強(qiáng)故選擇液相法進(jìn)行檢測(cè)。

坎地沙坦酯片經(jīng)上述一系列的試驗(yàn)如線(xiàn)性、精密度、重復(fù)性、溶液穩(wěn)定性、回收率、溶出均一性及相似性等方法學(xué)驗(yàn)證，結(jié)果滿(mǎn)意，此方法適用于坎地沙坦酯片的溶出度測(cè)定。

參考文獻(xiàn)

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［4］坎地沙坦酯西酯片（必洛斯）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)JX20000248.

·藥物與臨床·

中圖分類(lèi)號(hào)：R927.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-8351（2016）07-0017-02