紀　濤，孫凱強，孫穎浩

(1.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院泌尿外科，上?！?00433;2.第二軍醫(yī)大學海醫(yī)系學員隊，上海　200433)

?

·綜述·

慢性盆腔疼痛綜合征與免疫介質(zhì)關(guān)系的研究進展

紀濤1，孫凱強2，孫穎浩1

(1.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院泌尿外科，上海200433;2.第二軍醫(yī)大學海醫(yī)系學員隊，上海200433)

摘要：慢性盆腔疼痛綜合征(CPPS)是男科常見疾病，其發(fā)病機制未明，缺乏特性新診斷依據(jù)。CPPS的發(fā)生發(fā)展與免疫介質(zhì)息息相關(guān)。T淋巴細胞、細胞因子、細胞趨化因子以及肥大細胞等在CPPS的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。對免疫介質(zhì)的深入研究可能對探明CPPS的病因、發(fā)病機制，開發(fā)特異性生物標志物以及新的免疫抑制劑有重要意義。

關(guān)鍵詞:慢性盆腔疼痛綜合征；T淋巴細胞；細胞因子；細胞趨化因子；肥大細胞

慢性盆腔疼痛綜合征(chronic pelvic pain syndrome，CPPS)是常見的男科疾病，其患病率比細菌性前列腺炎高約8倍[1]。其發(fā)病機制未明，病因?qū)W復雜，缺乏客觀的、特異性的診斷依據(jù)，存在廣泛爭議。近年來，免疫學相關(guān)研究表明，多機制的免疫反應異常在CPPS的發(fā)生發(fā)展和病程演變中發(fā)揮著重要的作用，患者的前列腺液或精漿或組織和血液中可出現(xiàn)某些免疫介質(zhì)水平變化，日益受到重視，可為CPPS的診斷和免疫抑制劑的研發(fā)提供新的方案[2]。本文就與相關(guān)免疫介質(zhì)的關(guān)系研究進展做一綜述。

1T淋巴細胞

因此，選擇性地抑制效應性T淋巴細胞而保留調(diào)節(jié)性T細胞的免疫療法可能在對抗自身抗體產(chǎn)生和抑制炎癥方面較有希望[6]。

1.2輔助性T細胞輔助性T細胞(helper T cells，Th)可分為Th1、Th2細胞等，Th1細胞通過分泌干擾素(interferonγ，IFN-γ)等促進細胞免疫，Th2細胞通過分泌白細胞介素4(interleukin 4，IL-4)等調(diào)節(jié)體液免疫。Th1/Th2失衡與機體免疫反應相關(guān)，與許多疾病發(fā)病和轉(zhuǎn)歸相關(guān)[7]。在CPPS患者前列腺按摩液、精液等中，T淋巴細胞表現(xiàn)大量浸潤[8]。MOTRICH等[9]研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細胞多由前列腺抗原(prostate specific antigen，PSA)呈遞產(chǎn)生，尤其IFN-γ產(chǎn)生的Th1細胞在外周血中特異性升高，并且與PSA含量相關(guān)。LIU 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CAP/CPPS患者Th1細胞數(shù)明顯升高，Th1/Th2平衡向Th1方向變化，表明Th1細胞在CAP/CPPS的發(fā)生中可能其重要作用。但是，由于體內(nèi)細胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)復雜，需要充分認識細胞因子作用的多樣性和復雜性。

2細胞因子

從上世紀八十年代開始，開展了很多細胞因子與CPPS患者的相關(guān)性研究?；颊咔傲邢侔茨σ汉途旱葮吮局写傺滓蜃?，如白介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)、TNFα、IL-6、IL-8和免疫球蛋白A(immunoglobulin A, IgA)等明顯上升，而炎性調(diào)節(jié)因子如IL-2R等明顯下降。

2.1促炎因子IL-1β可以促進粘附分子表達，誘導單核細胞、T淋巴細胞等從血管滲出，從而浸潤前列腺組織。此外IL-1β還可以誘導IL-8的合成和環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)的基因表達，引起眾多生物學效應[11]。THF-α多由巨噬細胞分泌，可增加粘附分子的表達，釋放白三烯、前列腺素等炎癥遞質(zhì)，在CPPS發(fā)生發(fā)展中起重要作用。NADLER等[12]發(fā)現(xiàn)，CPPS患者IL -1β檢出率為90%，且與TNF-α存在相關(guān)性。HE等[13]同樣證實TNF-α水平明顯升高，且與白細胞計數(shù)存在相關(guān)性。EUGENE等[14]對NF-kB轉(zhuǎn)基因大鼠注射IL-1β后，發(fā)現(xiàn)大鼠前列腺組織中的NF-kB上調(diào)，可能與進一步前列腺組織的破壞有關(guān)。

IFN-γ主要由活化的T淋巴細胞產(chǎn)生，可以誘導多種組織細胞相容性復合物2類(major histocompatibility complex 2，MHC)抗原的表達，協(xié)助巨噬細胞發(fā)揮吞噬作用。MOTRICH等[15]對IFN-γ信號級聯(lián)放大轉(zhuǎn)錄因子缺失的小鼠進行前列腺甾體結(jié)合蛋白免疫注射后，IHN-γ含量較低，而且前列腺未見明顯炎性浸潤和改變。說明IFN-γ在CPPS動物模型的免疫功能中起到重要作用。

2.2抗炎因子IL-6主要由內(nèi)皮細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生，能激活和誘導T、B淋巴細胞分化。PAULIS等[16]發(fā)現(xiàn)，CP患者EPS中IL-6水平較對照組高，且與國立衛(wèi)生研究所慢性前列腺炎癥狀指數(shù)(National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index，NIH-CPSI)相關(guān)。JOHN等[17]研究表明，CPPS患者精漿中IL-6水平明顯升高，并與疼痛的緩解相關(guān)。

IL-10是細胞因子合成抑制因子，為重要的抗炎性細胞因子。IL-10主要由Th2產(chǎn)生，能夠下調(diào)T細胞的增殖，抑制Th1細胞產(chǎn)生多種炎癥因子和介質(zhì)，減弱炎性反應。MILLER等[18]發(fā)現(xiàn)CP患者前列腺按摩液(prostatic secretion，PS)中IL-10明顯增高，在IL-10 mRNA出現(xiàn)后，TNF-α和IL-1基因表達下調(diào)。HE等[13]進一步發(fā)現(xiàn)，IL-10與NIH-CPSI評分具有相關(guān)性，可作為治療效果評估的指標。

3細胞趨化因子

兩種細胞趨化因子與CPPS的疼痛癥狀發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。巨噬細胞趨化性和激活因子1(monocyte chemotactic protein 1，MCP1)又稱趨化因子配體2(chemokine C-C motif ligand 2，CCL2)可趨化單核細胞和嗜堿性粒細胞，滲透和浸潤入組織內(nèi)，參與多種疾病的發(fā)病機制，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、主動脈瘤、冠心病等。巨噬細胞炎性蛋白α(macrophage inflammation protein 1α，MIP1α)，又稱趨化因子配體3(chemokine C-C motif ligand 2，CCL3)，參與促炎反應，并且在多數(shù)風濕免疫性疾病中高表達。

DESIREDDI等[19]研究表明，兩種炎癥趨化因子在CPPS患者EPS中都明顯增高，并且MIP1α與NIH-CPSI疼痛得分相關(guān)，MCP1與白細胞計數(shù)正相關(guān)，說明兩種炎癥趨化因子在CPPS的發(fā)展中作用并不相同。近年QUICK等[20]采用CPPS的大鼠EAP模型，嘗試探索CCL2和CCL3作為生物標記物的可能性。他們評估了趨化因子的來源、性質(zhì)、動力學研究以及免疫浸潤的表型，發(fā)現(xiàn)第5天和第20天CCL2的mRNA水平明顯上升，第30天CCL3的mRNA水平也有所提高，而且前列腺上皮細胞CCL2和CCL3表達量最高。

4肥大細胞

研究表明，CPPS患者EPS中肥大細胞數(shù)量和肥大細胞纖維蛋白溶酶含量顯著增加[23]。然而，肥大細胞基因敲除的Kitw-sh、Kitw-shSash大鼠疼痛癥狀輕度減輕，而且炎癥浸潤沒有差異[24]，說明肥大細胞雖然在CPPS的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，但是疼痛還可能由其他炎性介質(zhì)引起。MURPHY等[25]研究表明，肥大細胞纖維蛋白溶酶可能通過蛋白酶激活受體信號通路完成對慢性炎癥和疼痛的調(diào)節(jié)。

在CPPS的疼痛機制研究中，肥大細胞可能通過神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)快速調(diào)節(jié)外周神經(jīng)的敏感性[26]。NGF可與肥大細胞表面的TrkA受體結(jié)合，使周圍組織降解，反饋性地增加了疼痛的敏感性。周圍組織以及神經(jīng)損傷后，再生過程將釋放大量NGF[27]。因此，有研究表明，在CPPS患者的精液中，NGF水平明顯上升，并且與疼痛程度線性相關(guān)[28]。

5總結(jié)與展望

CPPS是一種病因未明的綜合征，發(fā)展過程中伴隨著免疫介質(zhì)的調(diào)節(jié)。過去研究集中于細胞因子等免疫調(diào)節(jié)機制，如今趨化因子、炎性因子轉(zhuǎn)錄基因以及肥大細胞的作用日益受到重視。進一步的研究炎性細胞、因子的水平和相關(guān)基因的表達，對明確CAP/CPPS的病因和發(fā)病機制，診斷的生物標記物以及免疫抑制劑的發(fā)展都具有重要意義。

參考文獻：

[1] PONTARI M, GIUSTO L. New developments in the diagnosis and treatment of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome[J]. Curr Opin Urol, 2013, 23(6): 565-569.

[2] WAGENLEHNER FM, VAN TILL JW, MAGRI V, et al. National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) symptom evaluation in multinational cohorts of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome[J]. Eur Urol, 2013, 63(5): 953-959.

[3] FUJIO K, OKAMURA T, SUMITOMO S, et al. Regulatory T cell-mediated control of autoantibody-induced inflammation[J]. Front Immunol, 2012, 3:28.

[4] 賈增勝，李令勛，殷德俊. 大鼠慢性非細菌性前列腺炎模型中調(diào)節(jié)性T淋巴細胞表達的變化及意義[J]. 中華泌尿外科雜志， 2013， 34(8): 622-626.

[6] RODRIGUEZ-PINTO D, NAVAS A, BLANCO VM, et al. Regulatory T cells in the pathogenesis and healing of chronic human dermal leishmaniasis caused by Leishmania (Viannia) species[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2012, 6(4): e1627.

[7] ZHANG HL, ZHENG XY, ZHU J. Th1/Th2/Th17/Treg cytokines in Guillain-Barre syndrome and experimental autoimmune neuritis[J].Cytokine Growth Factor Rev,2013,24(5):443-453.

[8] KOUIAVSKAIA DV, SOUTHWOOD S, BERARD CA, et al. T-cell recognition of prostatic peptides in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome[J]. J Urol, 2009, 182(5): 2483-2489.

[9] MOTRICH RD, MACCIONI M, MOLINA R, et al. Presence of INFgamma-secreting lymphocytes specific to prostate antigens in a group of chronic prostatitis patients[J]. Clin Immunol, 2005, 116(2): 149-157.

[10] LIU HH, XIA XY, WU YM, et al. [Detection of peripheral blood Th1/Th2 cell ratio in patients with chronic abacterial prostatitis/chronic pelvic pain syndrome][J]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2006, 12(4): 330-332, 336.

[11] ZIELINSKI CE, MELE F, ASCHENBRENNER D, et al. Pathogen-induced human TH17 cells produce IFN-gamma or IL-10 and are regulated by IL-1beta[J]. Nature, 2012, 484(7395): 514-518.

[12] NADLER RB, KOCH AE, CALHOUN EA, et al. IL-1beta and TNF-alpha in prostatic secretions are indicators in the evaluation of men with chronic prostatitis[J].J Urol,2000,164(1):214-218.

[13] HE L, WANG Y, LONG Z, et al. Clinical significance of IL-2, IL-10, and TNF-alpha in prostatic secretion of patients with chronic prostatitis[J]. Urology,2010,75(3):654-657.

[14] VYKHOVANETS EV, SHUKLA S, MACLENNAN GT, et al. Il-1 beta-induced post-transition effect of NF-kappaB provides time-dependent wave of signals for initial phase of intrapostatic inflammation[J]. Prostate,2009,69(6):633-643.

[15] MOTRICH RD, VAN ETTEN E, BAEKE F, et al. Crucial role of interferon-gamma in experimental autoimmune prostatitis[J]. J Urol,2010,183(3):1213-1220.

[16] PAULIS G, CONTI E, VOLIANI S, et al. Evaluation of the cytokines in genital secretions of patients with chronic prostatitis[J]. Arch Ital Urol Androl, 2003, 75(4): 179-186.

[17] JOHN H, MAAKE C, BARGHORN A, et al. Immunological alterations in the ejaculate of chronic prostatitis patients: clues for autoimmunity[J]. Andrologia, 2003, 35(5): 294-299.

[18] MILLER LJ, FISCHER KA, GORALNICK SJ, et al. Interleukin-10 levels in seminal plasma: implications for chronic prostatitis-chronic pelvic pain syndrome[J]. J Urol, 2002, 167(2 Pt 1): 753-756.

[19] DESIREDDI NV, CAMPBELL PL, STERN JA, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 and macrophage inflammatory protein-1alpha as possible biomarkers for the chronic pelvic pain syndrome[J]. J Urol, 2008, 179(5): 1857,1862.

[20] QUICK ML, MUKHERJEE S, RUDICK CN, et al. CCL2 and CCL3 are essential mediators of pelvic pain in experimental autoimmune prostatitis[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2012, 303(6): 580-589.

[21] WALKER ME, HATFIELD JK, BROWN MA. New insights into the role of mast cells in autoimmunity: evidence for a common mechanism of action?[J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1822(1): 57-65.

[22] KIM DY, JEOUNG D, RO JY. Signaling pathways in the activation of mast cells cocultured with astrocytes and colocalization of both cells in experimental allergic encephalomyelitis[J]. J Immunol, 2010, 185(1): 273-283.

[23] RIVERO VE, IRIBARREN P, RIERA CM. Mast cells in accessory glands of experimentally induced prostatitis in male Wistar rats[J]. Clin Immunol Immunopathol, 1995, 74(3): 236-242.

[24] PICONESE S, COSTANZA M, MUSIO S, et al. Exacerbated experimental autoimmune encephalomyelitis in mast-cell-deficient Kit W-sh/W-sh mice[J].Lab Invest,2011,91(4):627-641.

[25] MURPHY SF, SCHAEFFER AJ, THUMBIKAT P. Immune mediators of chronic pelvic pain syndrome[J]. Nat Rev Urol, 2014, 11(5): 259-269.

[26] BALI KK, VENKATARAMANI V, SATAGOPAM VP, et al. Transcriptional mechanisms underlying sensitization of peripheral sensory neurons by granulocyte-/granulocyte-macrophage colony stimulating factors[J]. Mol Pain, 2013, 9: 48.

[27] THACKER MA, CLARK AK, MARCHAND F, et al. Pathophysiology of peripheral neuropathic pain: immune cells and molecules[J]. Anesth Analg, 2007, 105(3): 838-847.

[28] WATANABE T, INOUE M, SASAKI K, et al. Nerve growth factor level in the prostatic fluid of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome is correlated with symptom severity and response to treatment[J]. BJU Int, 2011, 108(2): 248-251.

(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-05-15修回日期：2015-09-14

通訊作者:孫穎浩，教授.E-mail:sunyh@medmail.com.cn

作者簡介:紀濤(1985-)，男(漢族)，學士學位，講師，泌尿外科方向.E-mail：kuailejito2010@163.com 孫凱強(1993-)，男(漢族)，本科在讀，海軍臨床醫(yī)學專業(yè).E-mail：15721570551@163.com.系共同第一作者。

中圖分類號:R69

文獻標志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.01.019