黃祺卜瑞芳程海燕朱圣煒

低鈉血癥糾正時(shí)誘發(fā)滲透性脫髓鞘綜合征1例

黃祺*卜瑞芳*程海燕*朱圣煒*

低鈉血癥滲透性脫髓鞘綜合征

滲透性脫髓鞘綜合征（osmotic demyelination syndrome，ODS）是一種少見的急性非炎性中樞脫髓鞘病變，根據(jù)其發(fā)生部位不同可分為腦橋中央髓鞘溶解癥（central pontine myelinolysis，CPM）和腦橋外髓鞘溶解癥（extrapontine myelinolysis，EPM），兩者可以單獨(dú)存在也可以同時(shí)發(fā)生。其主要特點(diǎn)是臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)不同步，故易漏診、誤診，導(dǎo)致患者遺留嚴(yán)重的永久性神經(jīng)病變甚至死亡。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于長(zhǎng)期服用利尿劑導(dǎo)致低鈉血癥在治療過程中誘發(fā)ODS的報(bào)告尚未檢索到。我科收治1例因長(zhǎng)期服用吲達(dá)帕胺導(dǎo)致慢性重度低鈉血癥（血鈉＜120 mmol/L）在糾正過程中出現(xiàn)的ODS，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　臨床資料

患者男性，65歲，因“發(fā)熱、咳嗽2周，納差、嘔吐、嗜睡3 d”于2015年3月9日入院?；颊呷朐呵?周因受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予頭孢類抗生素靜滴治療3 d后體溫正常，當(dāng)時(shí)神志清，無言語(yǔ)、活動(dòng)障礙，飲食、二便正常。入院前3 d患者突然出現(xiàn)納差，進(jìn)食后易惡心、嘔吐，并逐漸加重出現(xiàn)嗜睡，呼之能應(yīng)，口齒不清，時(shí)有言語(yǔ)混亂，至我院急診，查肝腎功能示：鉀2.57 mmol/L（正常參考值范圍3.5～5.5 mmol/L），鈉102.9 mmol/L（135～155 mmol/ L），氯58.3 mmol/L（96～108 mmol/L），總膽紅素42.2μmol/L （3～25μmol/L），滲透壓213.9 mOsm/KgH2O（270～310 mOsm/ KgH2O），頭胸全腹部CT：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)及額頂葉腔隙灶，右肺下葉感染，小結(jié)節(jié)，右側(cè)胸膜增厚，左腎類圓形低密度灶，左側(cè)腎上腺稍增粗，肝右葉密度欠均勻，偽影可能。予抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂，1 d后復(fù)查電解質(zhì)：鉀2.68 mmol/ L，鈉112.8 mmol/L，氯76.4 mmol/L，收入病房?；颊?0年前在外院診斷為高血壓病，長(zhǎng)期口服纈沙坦40 mg每天1次和吲達(dá)帕胺2.5 mg每天1次控制血壓，從未監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，平時(shí)活動(dòng)強(qiáng)度大時(shí)稍感乏力不適，休息后可好轉(zhuǎn)。既往體質(zhì)良好，無營(yíng)養(yǎng)不良，無飲酒嗜好。

入院查體：血壓120/70 mmHg，神志清，嗜睡，呼之能應(yīng)，精神軟，答題切，口齒欠清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存在，頸軟，兩肺呼吸音粗，未及干濕啰音，心率76次/ min，律齊，腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，四肢肌張力正常，肌力5級(jí)，生理反射存在，病理反射未引出。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞11.4×109/L（4～10×109/L），中心粒細(xì)胞百分比0.92（0.50～0.75），淋巴細(xì)胞百分比0.034 （0.2～0.4），C反應(yīng)蛋白21 mg/L（0～8mg/L），血細(xì)胞比容：0.35，電解質(zhì)：鉀2.89 mmol/L，鈉122.5 mmol/L，氯87.8 mmol/L，鈣1.93 mmol/L（2.0～2.8 mmol/L），血尿素氮：3.6 mmol/L（2.5～7.1 mmol/L），血肌酐：55.2μmol/L（53～135 μmol/L），白蛋白：31.1g/L（35～53 g/L），尿滲透壓：220 mOsm/KgH2O（600～1000 mOsm/KgH2O），血滲透壓：241.8 mOsm/KgH2O，促腎上腺皮質(zhì)激素5.48 pg/mL（7.2～63.3 pg/ mL），皮質(zhì)醇62.00μg/dL（上午8.7～22.4，下午＜10μg/dL）［注：促腎上腺皮質(zhì)激素及血皮質(zhì)醇結(jié)果是使用激素后結(jié)果］，24 h尿鈉62.6 mmol/24 h，甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸1.01 nmol/L（1.34～2.73 nmol/L），游離三碘甲腺原氨酸3.10 pmol/L（3.8～6.0 pmol/L），rT3 70.25 ng/dL（20～64 ng/ dL），頭顱MRI：雙側(cè)腦室旁多發(fā)腔隙性腦梗死，老年性腦改變，甲狀腺相關(guān)抗體、肝功能、腫瘤四項(xiàng)、心臟彩超及腹部B超均正常。

根據(jù)病史及輔助檢查診斷為低鈉低氯血癥，低鉀血癥，右側(cè)肺炎，腔隙性腦梗死，高血壓病3級(jí)（極高危）。

治療經(jīng)過：入院后予抗感染、改善腦供血、“氫化可的松100 mg+生理鹽水100 mL，每天1次”靜滴補(bǔ)鈉及預(yù)防脫髓鞘病變、補(bǔ)鉀，并根據(jù)患者入院時(shí)血鈉情況計(jì)算補(bǔ)鈉量，予靜脈補(bǔ)鈉治療。第一個(gè)24 h血鈉平均以0.4 mmol/L/h上升，穩(wěn)定至120 mmol/L時(shí)，患者癥狀好轉(zhuǎn)，入院第2天改予6 g/d口服補(bǔ)鈉治療。第3天復(fù)查血鈉125.9 mmol/L，氫化可的松開始逐步減量，患者癥狀逐日好轉(zhuǎn)。第6天再次復(fù)查血鈉達(dá)135.4 mmol/L，血鉀仍偏低，口服補(bǔ)鈉減量至3 g/ d，繼續(xù)補(bǔ)鉀治療。第8天復(fù)查血鈉135.0 mmol/L、血鉀3.91 mmol/L、血氯101 mmol/L均正常予停止補(bǔ)鈉、補(bǔ)鉀治療。但當(dāng)日患者便出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，表情淡漠，不愿言語(yǔ)，問之能應(yīng)答，二便正常，肢體活動(dòng)無障礙。第9天上述癥狀進(jìn)一步加重，出現(xiàn)進(jìn)食嗆咳、雙下肢肌力4-級(jí)，步行距離下降，病理征陰性，急查電解質(zhì)：血鈉136 mmol/L正常，血鉀3.37 mmol/L偏低，予補(bǔ)鉀，同時(shí)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后復(fù)查頭顱MRI并予“地塞米松10 mg+生理鹽水100mL，ST”靜滴。第12天頭顱MRI示：雙側(cè)額頂、基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，腦橋基底部對(duì)稱性信號(hào)異常，T1信號(hào)偏低，T2及水抑制信號(hào)稍高，老年性腦改變?cè)俅握?qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，考慮CPM，予“甲強(qiáng)龍200 mg+生理鹽水100 mL，每天1次”靜脈滴注治療7 d后逐步減量，并加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。入院第25天患者仍不能言語(yǔ)，但病情穩(wěn)定，予停用激素，后家屬要求至康復(fù)醫(yī)院進(jìn)一步治療，予以出院。出院1周后隨訪，患者仍存在構(gòu)音障礙，因進(jìn)食嗆咳予置胃管鼻飼，雙下肢肌力4-級(jí)，攙扶下能行走，病理征陰性，查電解質(zhì)：血鈉137.2 mmol/L、血鉀3.33 mmol/L，予補(bǔ)鉀治療；出院1個(gè)月后隨訪復(fù)查電解質(zhì)：血鈉136.3 mmol/L、血鉀3.77 mmol/L，患者仍不能言語(yǔ)，雙下肢肌力4級(jí)，較前稍好轉(zhuǎn)，囑繼續(xù)康復(fù)治療。

圖1入院時(shí)頭顱MRI T1（A）、T2（B）、DWI（C）均未見腦橋基地部異常信號(hào)影 復(fù)查頭顱MRI T1（D）示腦橋基底部對(duì)稱性信號(hào)偏低，T2（E）、DWI（F）示腦橋基底部對(duì)稱性稍高信號(hào)。

2　討論

1959年ADAMS等［1］首先提出CPM的概念，隨著研究的進(jìn)一步深入于1962年發(fā)現(xiàn)脫髓鞘病變也可累及腦橋外組織，如基底節(jié)、丘腦等部位，稱之為EPM，約占ODS的10%［2］。目前研究發(fā)現(xiàn)［3］引起ODS比較肯定的病因是慢性酒精中毒、營(yíng)養(yǎng)不良（39%），其次為低鈉血癥糾正過快（21.5%）。研究發(fā)現(xiàn)CPM有17%發(fā)生于肝移植術(shù)后，尤其是在術(shù)后30天內(nèi)，其他與之相關(guān)的原因還有腦外傷、垂體瘤、產(chǎn)后出血導(dǎo)致的垂體機(jī)能不全、高滲狀態(tài)、肝功能受損、腎衰竭透析及妊娠劇吐等。ODS的病理特征為對(duì)稱性非炎性的少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡及髓鞘缺失，而神經(jīng)元細(xì)胞和軸突相對(duì)完整，同時(shí)有大量巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)［4］。

ODS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，一般認(rèn)為與顱內(nèi)滲透壓失衡導(dǎo)致血腦屏障破壞、腦脫水、髓鞘內(nèi)水腫及少突膠質(zhì)細(xì)胞減少等有關(guān)［5］。由于ODS的臨床表現(xiàn)與影像學(xué)不同步，易誤診、漏診，故目前在臨床診療中更重視各種原因?qū)е碌拈L(zhǎng)期低鈉血癥及其糾正速度對(duì)腦組織的影響。利尿劑是導(dǎo)致低鈉血癥的重要原因之一。NORENBERG［6］指出在急性低鈉血癥時(shí)細(xì)胞水腫，鈉、鉀、氯等無機(jī)離子從腦細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外間隙減輕水腫，當(dāng)滲透壓恢復(fù)時(shí)，這些無機(jī)離子便迅速再轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)。而在慢性低鈉血癥時(shí)，不僅有無機(jī)離子的缺失，同時(shí)丙氨酸、谷氨酸、牛磺酸、甘氨酸及肌醇等有機(jī)滲透物也發(fā)生了改變，在快速糾正低鈉時(shí)細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)很快恢復(fù)正常，但丟失的有機(jī)滲透物卻無法很快糾正（一般需5～7 d），導(dǎo)致細(xì)胞受損和髓鞘脫失。與此同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生滲透性損傷，導(dǎo)致血管性水腫，髓鞘脂毒因子釋放，進(jìn)一步加重神經(jīng)髓鞘的缺失。

發(fā)生ODS時(shí)可有行為異常，認(rèn)知、情感障礙，出現(xiàn)緊張、興奮、妄想、緘默等臨床表現(xiàn)，可與CPM相似首先累及皮質(zhì)延髓束表現(xiàn)為構(gòu)音障礙及吞咽困難，進(jìn)一步波及皮質(zhì)脊髓束及基底部出現(xiàn)四肢遲緩性癱和痙攣性癱，也可表現(xiàn)為眼震及凝視障礙，可呈緘默、完全或不完全閉鎖綜合征，也能與EPM一樣表現(xiàn)為錐體外系癥狀，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，運(yùn)動(dòng)及肌張力障礙等。ODS的診斷最初只能通過尸檢結(jié)果，目前隨著影像學(xué)的發(fā)展，頭顱MRI的應(yīng)用，使得臨床醫(yī)師能夠觀察到ODS的進(jìn)展演變。ODS早期MRI可無異常，發(fā)病后1周左右DWI顯示病變部位高信號(hào)，故DWI對(duì)早期脫髓鞘病變更敏感［7］。該患者存在嚴(yán)重低鈉血癥，在補(bǔ)液糾正低鈉過程中出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，緘默，逐漸發(fā)展為吞咽困難、言語(yǔ)及運(yùn)動(dòng)障礙，符合ODS的表現(xiàn)，且復(fù)查頭顱MRI提示腦橋基底部對(duì)稱性病灶，T1呈低密度影，T2、DWI呈高密度，也符合ODS影像學(xué)表現(xiàn)。

本例患者因嚴(yán)重低鈉血癥入院，入院時(shí)雖然存在肺部感染，但無感染性休克的表現(xiàn)，腫瘤相關(guān)檢查也排除腫瘤源性抗利尿激素分泌異常綜合征。頭顱CT及MRI提示腔梗，排除腦部病變；患者在整個(gè)病程中也沒有出現(xiàn)劇烈嘔吐、大汗等癥狀，未進(jìn)行大量補(bǔ)液治療，排除急性失鈉及稀釋性低鈉血癥的可能。患者有長(zhǎng)期聯(lián)合使用纈沙坦和吲達(dá)帕胺降壓史。吲達(dá)帕胺是噻嗪類磺胺利尿劑，生物半衰期長(zhǎng)，它主要通過抑制腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉的重吸收作用導(dǎo)致低鈉，進(jìn)一步引起鈉鈣交換減少，鉀鈣交換增多導(dǎo)致低鉀。而當(dāng)噻嗪類或袢利尿劑聯(lián)合保鉀利尿劑時(shí)可能由于后者抑制腎遠(yuǎn)曲小管和集合管Na+-K+交換，使Na+重吸收減少，進(jìn)一步增加了低鈉血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［8］，本患者聯(lián)合使用纈沙坦和吲達(dá)帕胺，而纈沙坦可能通過抑制醛固酮的分泌，影響腎遠(yuǎn)曲小管和集合管Na+-K+交換，起到類似保鉀利尿劑作用，故更易發(fā)生低鈉血癥?；颊呷朐翰?4 h尿鈉＞20 mmol/L，提示存在腎性失鈉，且入院前常感乏力不適，考慮可能存在長(zhǎng)期慢性低鈉血癥，綜合上述分析考慮本例患者的嚴(yán)重低鈉低鉀血癥與藥物相關(guān)的可能性大，單純停用吲達(dá)帕胺不能使血鈉恢復(fù)正常。王文悅等［9］對(duì)幾個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于利尿劑引起低鈉血癥的文章進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在藥理學(xué)推薦范圍內(nèi)服用利尿劑時(shí)有6.5%的低鈉血癥可因吲達(dá)帕胺引起。還有文獻(xiàn)報(bào)告［10］長(zhǎng)期服用吲達(dá)帕胺有引起嚴(yán)重低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)，且在其糾正過程中會(huì)出現(xiàn)ODS。該例患者在糾正電解質(zhì)紊亂的過程中病情先趨于穩(wěn)定，但在血鈉正常后卻出現(xiàn)了神經(jīng)癥狀，語(yǔ)言障礙等表現(xiàn)，復(fù)查頭顱MRI示腦橋基底部對(duì)稱性信號(hào)異常，T1W1信號(hào)偏低，T2W2及水抑制信號(hào)稍高，診斷ODS明確。

ODS目前尚無有效的治療方法，主要通過激素穩(wěn)定血腦屏障，減輕水腫及少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡，減少巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)［10］。ODS患者的預(yù)后也不盡相同，多數(shù)患者在數(shù)周內(nèi)死亡，少數(shù)存活患者遺留不同程度的不可逆性神經(jīng)損害。故在臨床診療過程中應(yīng)重視ODS的預(yù)防，尤其是慢性低鈉血癥的患者在糾正低鈉的過程中必須足夠謹(jǐn)慎，補(bǔ)鈉的速度應(yīng)緩慢，不得超過0.5 mmol/（L·h），每天不應(yīng)超過8 mmol/L［11］。本例患者在糾正低鈉血癥過程中考慮到發(fā)生ODS的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素，但還是不可避免的發(fā)生了CPM，這可能與患者聯(lián)合服用纈沙坦及吲達(dá)帕胺降壓，血鈉丟失更為嚴(yán)重，長(zhǎng)期處于嚴(yán)重低鈉狀態(tài)，糾鈉速度可能需控制得為嚴(yán)格，另外激素的使用劑量、維持的時(shí)間等目前并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，故仍需進(jìn)一步探究。

綜上，ODS較為罕見，由利尿劑導(dǎo)致嚴(yán)重低鈉血癥在糾正過程中誘發(fā)引起ODS的相關(guān)報(bào)告更是屈指可數(shù)。吲達(dá)帕胺引起低鉀血癥已經(jīng)眾所周知，但其導(dǎo)致的低鈉血癥尚未得到足夠的重視，在治療過程中極易誘發(fā)ODS，后者會(huì)造成較高的致殘、致死率，故在臨床實(shí)踐中應(yīng)以預(yù)防為主。對(duì)于究竟如何才能有效的防治ODS需進(jìn)一步的研究，明確其病因機(jī)制，為將來更好的臨床診治提供最佳方案。

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（責(zé)任編輯：李立）

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*南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院（無錫 214023）

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2015-08-03）