于　洋 ， 楊明霞 ， 張照坡 ， 繆立華 ， 司騰飛

(多氟多化工股份有限公司 ， 河南 焦作　454006)

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連續(xù)流微通道反應(yīng)合成3,4-二氯硝基苯

于洋 ， 楊明霞 ， 張照坡 ， 繆立華 ， 司騰飛

(多氟多化工股份有限公司 ， 河南 焦作454006)

摘要：設(shè)計了一種以鄰二氯苯為原料，采取連續(xù)流微通道反應(yīng)器，混酸硝化得到了主要產(chǎn)物3,4-二氯硝基苯(3,4-DCNB)的新工藝。并根據(jù)該硝化反應(yīng)特征，設(shè)計單因素試驗，考察了原料物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度、停留時間對該反應(yīng)的影響，優(yōu)化得到最佳工藝條件，3,4-DCNB收率達(dá)到92.6%。與傳統(tǒng)塔式反應(yīng)工藝相比，連續(xù)流微通道反應(yīng)工藝提高了3,4-DCNB收率，縮短了反應(yīng)時間，減少了原料消耗，并且更加環(huán)保。

關(guān)鍵詞：3,4-二氯硝基苯 ； 氟氯苯胺 ； 連續(xù)流微通道反應(yīng)器

含氟藥物由于生物活性高、效果好、毒性低等優(yōu)勢受到人們的普遍關(guān)注，臨床應(yīng)用迅速發(fā)展，成為十分搶手的強力廣譜抗菌消炎藥，而氟氯苯胺在含氟藥物合成中用途十分廣泛，3,4-DCNB是合成氟氯苯胺的重要中間體，其制備工藝的優(yōu)化對降低含氟藥物生產(chǎn)成本、提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量起到關(guān)鍵作用[1-3]。

傳統(tǒng)的3,4-DCNB攪拌釜反應(yīng)工藝雖已較為成熟，但存在污染環(huán)境、廢酸回收困難，副反應(yīng)多、收率較低等問題[4]。因此，本文提出一種新的反應(yīng)方法：采取連續(xù)流微通道反應(yīng)合成3,4-DCNB。該方法與傳統(tǒng)反應(yīng)方法相比有以下優(yōu)點：①反應(yīng)時間由數(shù)小時縮短到幾十秒至幾分鐘，顯著提高了反應(yīng)效率；②原料在微通道中混合效果極佳，反應(yīng)過程中，溫度、原料配比可精確控制；③微通道反應(yīng)器材質(zhì)為特種玻璃，計量泵材質(zhì)為聚四氟乙烯和鈦，耐腐蝕性優(yōu)良，避免了常規(guī)反應(yīng)器中設(shè)備腐蝕嚴(yán)重的問題；④在微通道反應(yīng)器中，從進(jìn)料、預(yù)熱、混合到反應(yīng)全程為連續(xù)流，無廢水排放，無廢氣污染，避免了常規(guī)間歇反應(yīng)中需要額外配置裝置和轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)的泄漏，實現(xiàn)了整個工藝過程的零排放連續(xù)操作。

1實驗

1.1實驗原理

1.2實驗儀器和試劑

實驗儀器：高通量微通道反應(yīng)器，康寧陶瓷材料(上海)有限公司；計量泵，江蘇漢邦；GC-6890A型氣相色譜儀，日本島津。試驗試劑：鄰二氯苯，濃硝酸，濃硫酸；均為分析純。

1.3實驗步驟

所用裝置：高通量微通道反應(yīng)器，確定微通道反應(yīng)器連接模式，混合反應(yīng)模塊數(shù)根據(jù)流速與反應(yīng)停留時間確定，換熱介質(zhì)為導(dǎo)熱油。原料罐1、2、3配置鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸。設(shè)定各計量泵4、5、6的流量控制改變鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸物質(zhì)的量比，將物料分別打入各直通道預(yù)熱模塊中，控制反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力及反應(yīng)停留時間，反應(yīng)產(chǎn)物以高分散相連續(xù)流狀態(tài)流出反應(yīng)器。經(jīng)微通道反應(yīng)器出口得到的反應(yīng)液，冷卻分液，上層為硝化產(chǎn)物。

2結(jié)果與討論

為了確定在連續(xù)流微通道中合成3,4-二氯硝基苯的最佳工藝條件，分別考察了物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度、停留時間等因素對實驗的影響。

2.1物質(zhì)的量比對反應(yīng)的影響

考察了在微通道反應(yīng)器中，當(dāng)溫度為50 ℃，在微通道中停留時間為60 s時，不同物質(zhì)的量比對得到硝化產(chǎn)物的量的影響。實驗結(jié)果如表1所示。

表1　不同物質(zhì)的量比對生成硝化產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

由表1可知，當(dāng)鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸物質(zhì)的量比=1∶2∶4時，反應(yīng)生成3,4-二氯硝基苯的量最多，原料反應(yīng)完全，雜質(zhì)最少。因此，反應(yīng)的最佳物質(zhì)的量比定為：n(鄰二氯苯)∶n(濃硝酸)∶n(濃硫酸)=1∶2∶4。

2.2反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

本實驗考察了在微通道反應(yīng)器中，不同反應(yīng)溫度對得到硝化產(chǎn)物的量的影響。鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸物質(zhì)的量比為1∶2∶4，在微通道反應(yīng)器中的停留時間為60 s。實驗結(jié)果如表2所示。

由表2可知，當(dāng)反應(yīng)溫度為50 ℃時，反應(yīng)生成3,4-二氯硝基苯的量最多。因此，反應(yīng)的最佳溫度定為50 ℃。

2.3停留時間對反應(yīng)的影響

本實驗考察了在微通道反應(yīng)器中，不同停留時間對得到硝化產(chǎn)物的量的影響。鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸物質(zhì)的量比為1∶2∶4，反應(yīng)溫度為50 ℃。實驗結(jié)果如表3所示。

表2　不同反應(yīng)溫度對生成硝化產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

表3　不同停留時間對生成硝化產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

由表3可知，當(dāng)停留時間設(shè)置為75 s時，反應(yīng)生成3,4-二氯硝基苯的量最多。因此，反應(yīng)的最佳停留時間為75 s。

2.4優(yōu)化參數(shù)后驗證實驗

本實驗考察了在微通道反應(yīng)器中，用已優(yōu)化的實驗參數(shù)進(jìn)行驗證實驗。反應(yīng)參數(shù)為鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸的物質(zhì)的量比為1∶2∶4，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)停留時間為75 s。實驗結(jié)果見表4。

表4　優(yōu)化參數(shù)驗證實驗

由表4可知，當(dāng)反應(yīng)參數(shù)鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸的物質(zhì)的量比為1∶2∶4，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)停留時間為75 s時，所得到的實驗結(jié)果為最佳。

2.5傳統(tǒng)釜式對反應(yīng)的影響

本實驗考察了在相同的反應(yīng)條件下，不同的反應(yīng)裝置中所得到硝化產(chǎn)物的量的影響。鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸物質(zhì)的量比為1∶2∶4，反應(yīng)溫度為50 ℃，釜式反應(yīng)以原料消失為反應(yīng)終點。實驗結(jié)果如表5所示。

表5　不同反應(yīng)裝置對生成硝化產(chǎn)物的量的影響

由表5可知，傳統(tǒng)釜式反應(yīng)不僅耗時長，反應(yīng)所得到的產(chǎn)物純度也較低，而且在反應(yīng)中的酸味較重，會對人體造成傷害。

3結(jié)論

通過表1、表2、表3和表4，可以得出以鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸為原料進(jìn)行硝化反應(yīng)，當(dāng)鄰二氯苯、濃硝酸、濃硫酸的物質(zhì)的量比為1∶2∶4，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)停留時間為75 s時，硝化產(chǎn)物純度最高為92.7%。通過表5可以得出用微通道反應(yīng)器進(jìn)行硝化反應(yīng)比原有的傳統(tǒng)硝化工藝耗時短，得到的硝化產(chǎn)物純度高、雜質(zhì)少。在生產(chǎn)過程中，由于傳統(tǒng)釜式自身存在的一些缺陷使得人工操作不便，且在反應(yīng)過程中產(chǎn)生的大量酸氣會對身體造成危害，而用微通道反應(yīng)器在反應(yīng)過程中操作簡便，更加環(huán)保。因此該方法是一條可行的工業(yè)化路線。

參考文獻(xiàn)：

[1]周偉澄,張秀平.氟哇諾酮類藥物研究的新進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1997,28(2):75-78.

[2]朱明華.相轉(zhuǎn)移催化劑氟化合成3-氯-4-氟硝基苯的研究[J].化學(xué)工業(yè)與工程技術(shù),2006,27(3):29-31.

[3]劉琦,朱明華.氟氯苯胺制備中氟化工藝的研究[J].江蘇化工市場七日訊,2006(6):12-13.

[4]張水泉.3-氯-4-氟苯胺的生產(chǎn)與研究概況[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1991,22(7):327-330.

收稿日期：2016-04-15

作者簡介：于洋(1989-)，男，助理工程師，從事有機氟化工研究工作，電話：15939119580。

中圖分類號：TQ226.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1003-3467(2016)06-0023-03

Synsthsis of 3,4- dichloro Nitrobenzene by Continuous Flow Microchannel Reactor

YU Yang ，YANG Mingxia ， ZHANG Zhaopo ， MIAO Lihua ， SI Tengfei

(Do-fluoride Chemicals Co.Ltd , Jiaozuo454006 , China)

Abstract:A new process is designed for preparation of 3,4- dichloro nitrobenzene (3, 4 - DCNB)

using continuous flow microchannel reactor,o-dichlorobenzene is used as raw material and handled by mixed acid nitration. And according to the characteristics of nitration reaction,the influences of different factors including reactants radio,reacting temperature,residence time is investigated based on single factor tests.The optimal reaction conditions are obtained, the yield of 3,4-DCNB can reach to 92.6%. Compared with the traditional tower reaction process, less raw material consumption, higher product yield, less reacting time and more environmental protection are achieved in the continuous flow microchannel reactor.

Key words:3,4- dichloro nitrobenzene ； fluorochloroaniline ； continuous flow microchannel reactor