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        術(shù)前18F-2-脫氧葡萄糖PET/CT測定腫瘤負(fù)荷在胰腺癌預(yù)后判斷中的價值

        2016-08-02 01:30:56吳忠仕簡志祥劉海鳴
        中國老年學(xué)雜志 2016年12期

        吳忠仕 簡志祥 余 敏 劉海鳴 林 葉

        (南方醫(yī)科大學(xué),廣東 廣州 510000)

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        術(shù)前18F-2-脫氧葡萄糖PET/CT測定腫瘤負(fù)荷在胰腺癌預(yù)后判斷中的價值

        吳忠仕1簡志祥1余敏1劉海鳴1林葉1

        (南方醫(yī)科大學(xué),廣東廣州510000)

        〔摘要〕目的探討術(shù)前經(jīng)18F-2-脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射X線斷層攝像術(shù)(PET)CT測定的腫瘤負(fù)荷在胰腺癌預(yù)后判斷中的價值。方法回顧性分析52例經(jīng)手術(shù)切除且術(shù)后病理證實為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的患者一般臨床病理及隨訪資料。術(shù)前均行18F-FDG PET/CT全身掃描,計算機計算PET/CT腫瘤負(fù)荷參數(shù):最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)、腫瘤代謝體積(MTV)、病灶糖酵解總量(TLG),并以其中位數(shù)為界值分組。采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗、Cox回歸風(fēng)險模型分析一般臨床病理因素、SUVmax、MTV及TLG與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示不同MTV、TLG、pTNM分期、術(shù)后化療水平間的術(shù)后生存率差異顯著(P<0.05)。COX單因素分析顯示 MTV、TLG、pTNM分期、術(shù)后化療均是預(yù)后的影響因素(P<0.05)。Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示TLG、pTNM分期是影響預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05),TLG高組(TLG>58)的相對危險度(HR)是低組(TLG≤58)的2.281倍,pTNM Ⅱ期患者的相對危險度(HR)是Ⅰ期的2.739倍。結(jié)論術(shù)前18F-FDG PET/CT 測定的腫瘤負(fù)荷是胰腺癌重要的預(yù)后因素,腫瘤負(fù)荷較高者生存期很可能較短。

        〔關(guān)鍵詞〕胰腺癌;正電子發(fā)射斷層顯像術(shù);腫瘤負(fù)荷;病灶糖酵解總量

        胰腺癌是預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤之一,總體5年生存率為0~5%,手術(shù)切除率只有10%~15%,根治性手術(shù)后5年生存率也僅為5%~20%〔1〕。盡管近年來對胰腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)機制的研究已經(jīng)深入到分子學(xué)水平,但胰腺癌的生存率在過去40年里改善仍不明顯,發(fā)病率幾乎等于死亡率〔2〕。目前僅依據(jù)患者一般臨床病理因素如病理學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清腫瘤標(biāo)志物、pTNM分期等作出的預(yù)后判斷仍不夠全面準(zhǔn)確,臨床上公認(rèn)的預(yù)后指標(biāo)甚少,正電子發(fā)射X線斷層攝像術(shù)(PET)/CT測定的腫瘤負(fù)荷預(yù)測腫瘤預(yù)后是近期研究的熱點。腫瘤細(xì)胞由于細(xì)胞中最為重要的腫瘤抑制因子之一p53的突變或缺失,使其失去了與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶結(jié)合和對該酶抑制的能力,為了滿足快速、無限生長的需要,在供氧充足的條件下腫瘤細(xì)胞也只能通過糖酵解途徑進行大量的生物合成,這種有氧糖酵解的代謝特征稱為瓦博格效應(yīng)〔3〕,表現(xiàn)為葡萄糖攝取率高,糖酵解活躍。PET/CT提供的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)、腫瘤代謝體積(MTV)及病灶糖酵解總量(TLG)三個腫瘤負(fù)荷參數(shù),特別是TLG,同時包含了解剖信息及代謝信息,能提供更多的腫瘤特異性信息。PET/CT被廣泛用于腫瘤診斷、分期、可切除性及治療反應(yīng)評估,但這些應(yīng)用絕大多數(shù)都依賴SUVmax〔4〕,而MTV及TLG在胰腺癌臨床應(yīng)用方面報道較少。本文探討術(shù)前經(jīng)18F-2-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT 測定的腫瘤負(fù)荷與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性。

        1資料與方法

        1.1一般資料2008年1月至2015年4月廣東省人民醫(yī)院胰腺癌患者52例。納入標(biāo)準(zhǔn):①均行胰腺癌根治術(shù),且病理證實為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC);②術(shù)前均行全身18F-FDG PET/CT腫瘤掃描,且行PET/CT檢查前未接受任何抗腫瘤治療;③臨床資料完整,PET/CT檢查與根治性手術(shù)切術(shù)時間相隔10 d以內(nèi)。分別收集統(tǒng)計患者一般臨床病理研究因素,包括:年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、術(shù)前血清癌抗原(CA)19-9、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N0,N1)、pTNM分期〔采用美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)制定的第7版胰腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)〕、術(shù)后化療。其中男34例,女18例;年齡35~81歲,平均(61±11.5)歲;腫瘤大小1.5~7.0 cm,平均(3.7±1.7)cm,中位大小3.5 cm,胰頭癌42例,胰尾癌10例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)25例,(N0)27例;CA19-9 陽性(>37 kU/L)40例,陰性(≤37 kU/L)12例;pTNM Ⅰ期患者14例,Ⅱ期28例;24例術(shù)后化療,28例術(shù)后無化療。

        1.2顯像方法采用SIEMENS Biograph16型 PET/CT儀。顯像劑18F-PDG為本院加速器生產(chǎn),放化純度>98%,pH 值為7。檢查前患者禁食6 h以上,血糖(微量法)控制<8 mmol/L,肘靜脈靜注18F-PDG(劑量為7.4 MBq/kg體重),暗光,靜息60 min后,行3D PET /CT采集(Biograph16,120 kev,50 mAs)。順序及范圍:會陰部→顱底(2 min/床位)+頭部。采集結(jié)束后進行CT圖像及PET圖像均以DICOM格式存于PET PACS系統(tǒng)。

        1.3圖像分析及PET/CT參數(shù)采集參考田月麗〔5〕提供的方法,將CT圖像及PET圖像導(dǎo)入RT-image圖像處理軟件進行組織衰減校正及圖像進行融合。結(jié)合患者原有臨床資料,先對圖像行視覺分析,尋找胰腺可疑病灶,在18F-PDG最濃聚處勾畫合適的感興趣區(qū)(ROI),由計算機工作站自動計算生成18F-PDG SUVmax,再采用 40%SUVmax為閾值逐層自動或手動勾畫感興趣區(qū)ROI,確定病灶的邊界,同時記錄每層的面積Si、層厚Ti及18F-PDG平均攝取值SUVmean,方法見圖1。

        先將CT圖像(a)與PET圖像(b)進行圖像融合得到PET/CT圖像(c),尋找可疑病灶,手動勾畫ROI1,計算機自動獲取SUVmax,再以40%SUVmax為閾值,自動勾畫ROI2,同時記錄ROI2的Si,Ti,SUVmean圖1 MTV、TLG的獲取方法

        1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行Log-rank檢驗,并行COX單、多因素回歸分析。

        2結(jié)果

        2.1臨床資料SUVmax平均(5.12±2.68),中位數(shù)4.6,MTV平均(37±52.3)cm3,中位數(shù)23 cm3,TLG平均(141±235.9),中位數(shù)58,全組隨訪6個月以上,隨訪3~58個月,中位隨訪時間19個月,生存狀況見表1。

        表1 PDAC患者術(shù)后基本生存狀況,個月〕

        2.2Kaplan-Meier法生存率分析MTV高組1、2年生存率分別為60.5%、22.2%,MTV低組分別為86.8%、65.4%,兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032)。見圖2。TLG高組1、2年生存率分別為59.7%、29.8%,TLG低組分別為90.3%、67.0%,兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.017)。見圖3。pTNM分期、術(shù)后化療間的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.014,0.041),而性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清CA19-9間、SUVmax組間的生存率差異不明顯(P>0.05)。

        圖2 不同MTV的PDAC患者術(shù)后生存曲線

        圖3 不同TLG的PDAC患者術(shù)后生存曲線

        2.3COX單因素生存分析表2可見,TNM分期、術(shù)后化療、MTV、TLG與患者預(yù)后密切相關(guān)(P<0.05)。而性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清CA19-9及SUVmax對預(yù)后無影響(P>0.05)。其中MTV及TLG高組的相對危險度(HR)分別是低組的2.169、2.613倍。

        表2 PDAC患者術(shù)后預(yù)后COX單因素分析

        2.4COX多因素生存分析將COX單因素分析有意義的因素納入COX多因素分析,結(jié)果顯示,PET參數(shù)中,TLG是影響預(yù)后的獨立危險因素,TLG高組HR是低組的2.281倍。調(diào)整了其他研究因素后,pTNM分期亦是影響預(yù)后的獨立危險因素,而其他預(yù)后因素在多因素預(yù)后分析中不具有獨立影響預(yù)后作用(P>0.05)。見表3。

        表3 PDAC患者術(shù)后預(yù)后COX多因素分析

        3討論

        影響胰腺癌預(yù)后的因素有多種,主要概括為三類:①腫瘤自身生物學(xué)行為特性;②患者個體因素;③治療相關(guān)因素。深入了解評估腫瘤負(fù)荷對腫瘤患者尤為重要,因為腫瘤負(fù)荷不但與腫瘤短期療效密切相關(guān),而且對腫瘤遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義,是影響腫瘤預(yù)后的重要因素〔6〕。本研究提示,通過PET/CT測量的腫瘤負(fù)荷有助于胰腺癌術(shù)后的預(yù)后判斷,且比手術(shù)腫瘤標(biāo)本大小等既往討論的預(yù)后因素預(yù)測價值更高,高腫瘤負(fù)荷的胰腺癌患者,術(shù)后應(yīng)更注重綜合治療〔7〕。

        既往評估腫瘤負(fù)荷通常依靠手術(shù)腫瘤標(biāo)本大小或CT斷層掃描,但此類方法受腫瘤形狀及存在無功能腫瘤壞死組織的局限,增加假陽性的發(fā)生率,測得的腫瘤直徑和體積并不能代表腫瘤的實際大小〔8〕。18F-FDG PET/CT將腫瘤大小或體積等反映解剖因素的CT圖像與反映代謝活性因素的PET圖像結(jié)合起來,使得直接依據(jù)腫瘤內(nèi)異常的葡萄糖代謝信息和腫瘤形態(tài)等來評估腫瘤負(fù)荷更加精確全面。基于PET評估的腫瘤負(fù)荷對非小細(xì)胞肺癌術(shù)后生存率〔9〕、膽管癌化療方案選擇〔10〕,復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的化療療效評估〔11〕等多種腫瘤均有良好的臨床應(yīng)用價值,且對比傳統(tǒng)方法優(yōu)勢明顯。

        關(guān)于MTV與TLG何者更能預(yù)測腫瘤愈合目前仍存在爭議。Shi等〔12〕發(fā)現(xiàn)MTV及TLG均是影響胰腺癌預(yù)后的獨立風(fēng)險因素,且預(yù)測價值優(yōu)于SUVmax及腫瘤大小。Xie等〔13〕對鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)TLG能獨立預(yù)測鼻咽癌的預(yù)后,但MTV卻非鼻咽癌的獨立風(fēng)險因素。而在一項食道癌的研究卻發(fā)現(xiàn)只有MTV能對食管癌的同步放化療效果有預(yù)測作用〔14〕。SUVmax關(guān)注的是PDG最高的某一區(qū)域,是一種基于腫瘤代謝程度的半定量參數(shù),MTV是圖像上SUV 處于某給定范圍的全部體素的體積,一種基于腫瘤體積大小的參數(shù),而TLG在計算過程中,引入了SUVmean這一反映腫瘤平均糖酵解水平的參數(shù),既考慮了腫瘤的體積,同時也兼顧了腫瘤的糖酵解程度,是既包含SUV又包含MTV的參數(shù),更為接近于PET成像原理及腫瘤負(fù)荷的概念。本研究認(rèn)為TLG理論上較SUVmax及MTV有更高的預(yù)后預(yù)測效能。

        計算MTV及TLG過程中,根據(jù)勾畫ROI所界定的SUV閾值不同,文獻報道約有27種〔15〕,而最常用的有3種〔8〕:絕對閾值法,相對閾值法和背景法(基于本底的動態(tài)閾值算法)。三種方法中,絕對閾值法以SUV=2.5為勾畫閾值,方法最簡單,但準(zhǔn)確性最低。相對閾值法通常以40%SUVmax為勾畫閾值,復(fù)雜性及準(zhǔn)確度均較好,而背景法是通過選取病灶周圍背景組織3個層面任意勾畫約10個ROI,然后計算所有ROI的 SUV平均值獲得SUV背景,通過公式SUV=SUV背景+20% (SUVmax-SUV背景)最終界定勾畫閾值,此方法準(zhǔn)確性最高,但較為復(fù)雜。本研究采用了40%SUVmax為勾畫閾值,原因是容易操作,同時此方法得到的MTV及TLG與背景法得到的數(shù)據(jù)差別不大〔8〕,外文文獻大多也沿用此方法。

        本研究主要局限為單中心回顧性研究且樣本量偏少,胰腺癌手術(shù)切除率低,PET/CT檢查用高、普及率低,限制了能同時行PET檢查及根治性手術(shù)治療的病例數(shù)量。腫瘤部位、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,術(shù)前血清CA19-9、術(shù)后化療等既往文獻討論的影響胰腺癌預(yù)后的重要因素在本研究中并沒體現(xiàn)獨立預(yù)測預(yù)后作用,原因可能在一定程度上也受樣本量的影響,要得到更準(zhǔn)確更有說服力的結(jié)論,仍需大樣本多中心的研究加以證實。另外,PET/CT測定MTV、TLG的方法較多,至今沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn),這在一定程度上限制其在臨床上的推廣應(yīng)用。而腫瘤負(fù)荷對胰腺癌的診斷特異性及敏感性,腫瘤負(fù)荷與胰腺癌無瘤生存期的關(guān)系,腫瘤負(fù)荷聯(lián)合腫瘤標(biāo)志標(biāo)志物、病理分期、腫瘤基因等其他胰腺癌預(yù)后指標(biāo)能否提供更加全面可靠的預(yù)后判斷效能等諸多命題,目前相關(guān)的研究仍較少,需要后期更多研究以拓寬PET/CT測定的腫瘤負(fù)荷在胰腺癌方面的應(yīng)用。

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        〔2014-12-19修回〕

        (編輯苑云杰)

        基金項目:2014年度廣東省自然科學(xué)基金項目資助(No.2014A030310073)

        通訊作者:簡志祥(1961-),男,博士,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,主要從事肝膽胰腫瘤研究。

        〔中圖分類號〕R657.5

        〔文獻標(biāo)識碼〕A

        〔文章編號〕1005-9202(2016)12-2948-03;

        doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.059

        1廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院

        第一作者:吳忠仕(1987-),男,碩士,醫(yī)師,主要從事肝膽胰腫瘤研究。

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