毛佳斌 孫培英

血清25-羥維生素D3水平對慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者機械通氣撤機失敗的影響

毛佳斌 孫培英

慢性阻塞性肺??；呼吸衰竭；25-羥維生素D3；機械通氣；撤機

機械通氣是目前救治慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并呼吸衰竭最主要臨床手段。由于COPD發(fā)病的病理生理機制的特殊性，機械通氣后的撤機失敗率明顯高于其它病因所導(dǎo)致的呼吸衰竭，了解撤機失敗的原因，提高撤機成功率是臨床的重點和難點[1]。血清25-羥維生素D3[25-（OH）D3]作為一種維生素D的代謝產(chǎn)物，目前被證實與糖尿病、免疫系統(tǒng)功能障礙以及心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)，近年研究顯示，血清25-（OH）D3與包括COPD在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病及預(yù)后密切相關(guān)[2]。本研究旨在探討血清25-（OH）D3水平對COPD合并呼吸衰竭患者機械通氣撤機結(jié)局的影響，為臨床總結(jié)撤機失敗原因并提高撤機成功率提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2012年6月—2014年8月我院呼吸科監(jiān)護室COPD合并呼吸衰竭并接受有創(chuàng)機械通氣患者122例，男84例，女38例；年齡54～77歲，平均（63.3±9.5）歲；均具有插管指征，有創(chuàng)機械通氣時間均≥72h。所有患者診斷均按照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會2013年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[3]；機械通氣治療參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的機械通氣指南（2007）》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。排除合并呼吸道腫瘤患者，自主呼吸不能恢復(fù)、短時間不考慮脫機患者，各種原因放棄治療或自動出院者。按撤機結(jié)局分為撤機成功組和撤機失敗組；按患者血清25-（OH）D3水平的中位數(shù)(本研究中為25.7μg/L)分25-（OH）D3≥25.7μg/L組和25-（OH）D3＜25.7μg/L組。

1.2 研究方法

1.2.1 撤機指標(biāo)按照中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會制定的《機械通氣臨床應(yīng)用指南（2006）》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：（1）神志清楚；有自主呼吸及咳痰能力；（2）導(dǎo)致呼吸衰竭的誘素得到控制；（3）呼氣末正壓（PEEP）＜5～8cmH2O，氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）＞250mmHg，pH＞7.35，二氧化碳分壓（PaCO2）＜60mmHg；（4）血流動力學(xué)平穩(wěn)，未使用血管活性藥物藥或藥物劑量較小。

1.2.2 撤機方法采用PSV和SIMV+PSV通氣模式，逐漸降低PSV壓力支持水平或者SIMV通氣模式的指令呼吸頻率，直至降低到壓力水平為6～8cmH2O，待穩(wěn)定4～6h后予以脫機。

1.2.3 撤機失敗的判定標(biāo)準(zhǔn)（1）撤機后呼吸次數(shù)≥30～35次/分，伴有明顯的呼吸困難及紫紺或者精神改變；（2）動脈血氣提示：pH＜7.25，SpO2＜90%，PaCO2顯著增高；（3）血流動力學(xué)不穩(wěn)定或者出現(xiàn)嚴(yán)重惡性心律失常，收縮壓改變≥20%或者心率增快20次/分；（4）48h之內(nèi)需要重新插管。

1.2.4 觀察指標(biāo)記錄兩組患者入ICU時一般臨床資料如年齡、性別、吸煙史、合并基礎(chǔ)疾病（心功能不全、腦血管疾病、高血壓及糖尿?。?，記錄入呼吸監(jiān)護室24h內(nèi)的最差急性病生理學(xué)和長期健康評價（APACHE）Ⅱ評分、機械通氣時間及住ICU時間、呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）的發(fā)生率；檢測入ICU的第一個24h之內(nèi)的血清25-（OH）D3、血漿腦鈉肽（BNP）水平、血常規(guī)、血生化、血氣分析相關(guān)實驗室指標(biāo)。血清25-（OH）D3測定采用酶聯(lián)免疫法（試劑盒為英國IDS有限公司生產(chǎn)）；血生化檢測采用采用日本OLYMPUS AU5400生化儀；BNP采用ELISA法測定；血氣分析應(yīng)用美國GEM Premier 3000型血氣分析儀測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用兩樣本的成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以四分位間距及中位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；定性資料采用率或頻數(shù)表示，采用兩組之間的χ2檢驗；多因素相關(guān)分析采用二分類Logistic回歸分析，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評價血清25-（OH）D3水平對撤機失敗的預(yù)測價值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 撤機情況122例中撤機成功86例，失敗36例。與撤機成功組比較，撤機失敗組血清25-（OH）D3、血清白蛋白水平明顯降低（P＜0.05）；心功能不全病史比例較高（P＜0.05），機械通氣時間及住ICU時間較長，血漿BNP、APACHEⅡ評分及呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）發(fā)生率較高（P＜0.05）；見表1。

2.2 血清25-（OH）D3水平與撤機結(jié)局與25-（OH）D3≥25.7μg/L組（61例）比較，25-（OH）D3＜25.7μg/L組（61例）的血漿BNP、心不功能不全病史比例、VAP比例及撤機失敗比例較高（P＜0.05），機械通氣時間長，APACHEⅡ評分高（P＜0.05）；見表2。

表1 撤機成功組及失敗組患者一般臨床資料及相關(guān)實驗室指標(biāo)比較（）

表1 撤機成功組及失敗組患者一般臨床資料及相關(guān)實驗室指標(biāo)比較（）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；BNP：腦鈉肽；VAP：呼吸機相關(guān)性肺炎；血Cr：血肌酐；WBC：白細(xì)胞；25-（OH）D3：25-羥維生素D3

項目年齡（歲）性別（例）撤機成功組（n=86）61.3±10.7撤機失敗組（n=36）67.6±10.2 t/Z/χ2值t=-3.006 χ2=0.483 P值0.003 0.487男女吸煙[例（%）] BMI（kg/m2）APACHEⅡ評分（分）基礎(chǔ)疾病[例（%）]糖尿病高血壓腦血管疾病心功能不全BNP（ng/L）血清白蛋白（mg/L）氧合指數(shù)（mmHg）[M（P25，P75）]血乳酸（mmol/L）[M（P25，P75）] VAP[例（%）]機械通氣時間（d）入住ICU時間（d）25-（OH）D3（μg/L）血Cr[M（P25，P75）] WBC（×1012/L）[M（P25，P75）]血糖（mmol/L）[M（P25，P75）]血鈉（mmol/L）血鉀（mmol/L）58 28 58（67.4）22.3±2.5 12.3±2.4 26 10 29（80.6）21.4±2.2 20.6±5.6 χ2=0.497 t=1.876 t=-13.349 0.464 0.063 0.000 0.152 0.221 0.140 0.000 0.000 0.000 0.574 0.376 0.000 0.000 0.000 0.000 0.068 0.056 0.149 0.698 0.609 17（19.8）35（40.7）12（14.0）20（23.3）151.6±51.5 32.3±4.2 212.5（140.4，267.3）2.0（1.2，2.8）7（8.1）7.2±1.6 9.7±2.2 20.8±5.5 87（74，145）13.1（10.2，15.8）10.1（8.5，14.6）137.6±35.5 4.0±1.1 12（33.3）19（52.8）9（25.0）21（58.3）363.2±110.5 26.6±3.7 209.3（138.4，302.4）2.1（1.2，3.5）16（44.4）14.2±4.9 16.9±5.7 16.3±4.7 107（77，225）15.0（10.9，16.7）11.3（9.5，15.3）140.1±46.6 3.9±0.6 χ2=2.052 χ2=1.501 χ2=2.173 χ2=13.994 t=-17.572 t=7.568 Z=-0.562 Z=-0.885 χ2=21.864 t=-9.456 t=-10.097 t=5.821 Z=-1.825 Z=-1.911 Z=-1.443 t=-0.389 t=0.514

表2 不同血清25-（OH）D3水平患者相關(guān)指標(biāo)及撤機結(jié)局比較

2.3 COPD合并呼吸衰竭患者機械通氣撤機失敗的多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析顯示，心不功能不全病史、血漿BNP、APACHEⅡ評分、發(fā)生VAP及低血清25-（OH）D3水平是撤機失敗的高危因素。見表3。

表3 COPD合并呼吸衰竭患者機械通氣撤機失敗的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清25-（OH）D3、BNP及APACHEⅡ評分預(yù)測近期死亡的ROC曲線對血清25-（OH）D3水平繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），血清25-（OH）D3水平曲線下面積為0.762（95%CI=0.683～0.835，P<0.05），預(yù)測患者撤機失敗的最佳截斷值為23.2μg/L（敏感度為64.4%，特異度為79.9%）。BNP及APACHEⅡ評分的預(yù)測價值見表4。

3 討論

COPD多見于中老年人群，而中老齡人群中普遍存在不同程度的維生素D不足或者缺乏狀態(tài)，孟萍等[4]報道年齡≥61歲的住院老年患者中存在維生素D不足或缺乏者高達(dá)93.27%。王睿等[5]報道在社區(qū)年齡≥45歲的人群中維生素D充足者僅有17.4%。在COPD患者中，流行病學(xué)調(diào)查顯示血清25-（OH）D3水平亦顯著低于正常人群，Janssen等[6]檢測262例老年COPD患者的血清25-（OH）D3僅為19.9μg/L，約有一半的患者血清25-（OH）D3水平＜20μg/L，顯著低于正常人群水平。維生素D直接參與了COPD發(fā)病中的氣道慢性炎癥過程，低血清25-（OH）D3水平能夠?qū)е翪OPD患者合并感染，誘發(fā)急性發(fā)作，降低肺功能以及呼吸衰竭的風(fēng)險，并且與患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[7]。

本研究顯示，撤機失敗組血清25-（OH）D3低于撤機成功組，而心功能不全病史比例、血漿BNP、APACHEⅡ評分及VAP發(fā)生率高于撤機成功組。提示低血清25-（OH）D3與撤機結(jié)局具有一定相關(guān)性，且撤機失敗患者普遍基礎(chǔ)心功能較差，APACHEⅡ評分高及ICU期間發(fā)生VAP的風(fēng)險大。此外，25-（OH）D3＜25.7μg/L者撤機失敗比例高于25-（OH）D3≥25.7μg/L者，心功能不全病史比例、血漿BNP、APACHEⅡ評分及VAP發(fā)生率也高于25-（OH）D3≥25.7μg/L者。進一步提示低血清25-（OH）D3不僅與撤機失敗具有緊密的關(guān)聯(lián)，還與患者基礎(chǔ)心功能、病情嚴(yán)重程度及ICU期間的感染發(fā)生密切相關(guān)。本研究中，經(jīng)過多因素Logistic回歸分析矯正混雜因素后顯示低血清25-（OH）D3水平是撤機失敗的高危因素。血清25-（OH）D3水平預(yù)測撤機失敗的ROC曲線下面積達(dá)到0.762，大于0.700，進一步說明血清25-（OH）D3水平對撤機失敗具有一定的預(yù)測價值，并且具有獨立性，臨床評估撤機時機及結(jié)局時不能忽視患者存在的維生素D缺乏的不利狀態(tài)。血清25-（OH）D3水平與撤機結(jié)局的相關(guān)性機制尚不明確，可能的原因有：（1）維生素D缺乏可抑制COPD患者免疫系統(tǒng)、降低對炎癥反應(yīng)及細(xì)菌的抵抗力而誘發(fā)感染或使感染加重，維生素D缺乏可引起NF-κB通路激活，導(dǎo)致細(xì)胞因子或炎性介質(zhì)如IL-8、IL-12、TNF-α大量釋放，還能降低單核巨噬細(xì)胞的反應(yīng)活性及吞噬功能[8-9]；此外，Andresen等[10]報道誘導(dǎo)維生素D缺乏可引起CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）活性下調(diào)，導(dǎo)致IL-10釋放減少，而炎性細(xì)胞及介質(zhì)可呈級聯(lián)式釋放導(dǎo)致患者免疫紊亂，易引起感染（如VAP）或感染擴散，不僅使呼吸機輔助呼吸的時間延長，還增加了撤機難度及發(fā)生撤機不良結(jié)局的風(fēng)險。（2）維生素D能夠抑制MMPS、TNF-α的表達(dá)，阻斷炎性反應(yīng)，既可抑制肺組織基質(zhì)蛋白的降解，保護肺組織結(jié)構(gòu)及功能，若其缺乏則引起患者蛋白酶/抗蛋白酶失衡，破壞肺功能，增加了患者再次插管的風(fēng)險[11]。（3）此外有報道顯示低血清25-（OH）D3水平與心功能不全密切相關(guān)，血漿BNP在評價心功能不全患者心功能方面的臨床價值已得到公認(rèn)，Zittermann等[12]的報道中顯示反映心功能的有效指標(biāo)的BNP水平隨著血清25-（OH）D3水平的下降而升高；Gupta等[13]則在豬的心衰模型中發(fā)現(xiàn)，維生素D不足可導(dǎo)致左室心肌炎性細(xì)胞浸潤及左心肥厚，進而造成心功能下降。多項研究顯示[14-15]，患者心功能不全可對撤機結(jié)局產(chǎn)生不利影響，當(dāng)正壓通氣撤離后，患者由胸內(nèi)正壓迅速變?yōu)樨?fù)壓，回心血量及心臟前后負(fù)荷顯著增加，基礎(chǔ)心功能較差患者，心臟儲備功能以及代償機制較弱，易引起肺靜脈壓力增高，肺外水含量增加，增加了肺水腫的風(fēng)險，直接影響撤機結(jié)局，這其中的低血清25-（OH）D3水平可能起到“橋梁作用”。此外，APACHEⅡ評分在評估撤機失敗方面亦具有重要價值，其值可全方位綜合評估患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，病情危重不僅是機械通氣撤機失敗的一個主要因素，還被認(rèn)為是患者死亡的獨立危險因素。本研究中APACHEⅡ評分預(yù)測撤機失敗的ROC曲線下面積達(dá)到0.894，高于BNP及血清25-（OH）D3的曲線下面積，也說明了其在危重患者中的評估中具有較強綜合評估價值。

表4 三種指標(biāo)預(yù)測撤機失敗的價值分析

綜上所述，血清低水平25-（OH）D3與COPD合并呼吸衰竭行機械通氣患者的撤機結(jié)局密切相關(guān)，對撤機失敗具有一定的預(yù)測價值，可作為臨床撤機篩查的指標(biāo)之一。但本研究病例選擇為單中心，且樣本量較少，血清25-（OH）D3對COPD合并呼吸衰竭行機械通氣患者的撤機結(jié)局還需在擴大樣本量的基礎(chǔ)上做進一步探討。

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（收稿：2015-11-12修回：2016-02-23）

杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院結(jié)核病科（毛佳斌）、呼吸科（孫培英）（杭州310015）

毛佳斌，Tel：13757130432；E-mail：mjb0817@163.com