王艷立，張 林，劉 芳，胡茂清△

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院/四川省糖尿病防治中心糖尿病科，成都 610075)

·循證醫(yī)學(xué)·

Empagliflozin治療2型糖尿病達(dá)到HbA1c<7．0％的有效性及安全性評(píng)價(jià)*

王艷立1，張 林2，劉 芳2，胡茂清2△

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院/四川省糖尿病防治中心糖尿病科，成都 610075)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑empagliflozin治療2型糖尿病(T2DM)達(dá)到HbA1c<7.0%的有效性與安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、EMbase，CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫發(fā)表empagliflozin的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2015年10月，篩選合格隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1評(píng)估納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 納入8篇RCT，共4 728例研究對(duì)象。結(jié)果顯示：empagliflozin使HbA1c<7.0%的達(dá)標(biāo)率高于安慰劑(10 mgRR=2.68，95%CI：2.06～3.47，P<0.05；25 mgRR=3.25，95%CI：2.49～4.25，P<0.05)，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)(10 mgRR=1.04，95%CI：0.89～1.21，P>0.05；25 mgRR=1.06，95%CI：0.91～1.23，P>0.05)，同時(shí)能降低體質(zhì)量(10 mg WMD=-1.75，95%CI：-1.96～-1.55，P<0.05；25 mg WMD=-1.95，95%CI：-2.16～-1.74，P<0.05)，收縮壓和舒張壓及改善空腹血糖；但增加了生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，在發(fā)生泌尿道感染和嚴(yán)重不良事件方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且對(duì)T2DM患者腎功能無影響及不增加全因死亡率。結(jié)論 Empagliflozin能夠有效地使T2DM患者達(dá)到HbA1c<7.0%，另有減輕體質(zhì)量和降壓的臨床獲益，且安全性好。

糖尿病,2型；協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子；泌尿道感染；empagliflozin；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；HbA1c

T2DM以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能逐步惡化為特征[1]。近幾十年，糖尿病的患病率迅速增長(zhǎng)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)2011年全球糖尿病人口已達(dá)3.66億，預(yù)計(jì)2030年將突破5.52億。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指出，大部分T2DM患者HbA1c水平應(yīng)控制在7.0%以下，以延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[2]。傳統(tǒng)和新型降糖藥物眾多，根據(jù)其不同作用機(jī)制發(fā)揮降糖作用，但隨著病程延長(zhǎng)，降糖效果隨之明顯下降，且存在低血糖、體質(zhì)量增加和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)等多種不良反應(yīng)[3]。

鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose cotransproters 2，SGLT2)主要分布于近端腎小管S1段，介導(dǎo)90%腎小球?yàn)V過葡萄糖的重吸收[4]。SGLT2抑制劑通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖[5]。Empagliflozin是一種新型SGLT2抑制劑，對(duì)SGLT2有更高的選擇性[6]。有Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)empagliflozin能夠有效改善血糖，作為一種有效和高選擇性的SGLT2抑制劑，它的降糖作用并不依賴于胰島素[7-8]。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)估empagliflozin治療T2DM患者達(dá)到HbA1c<7.0%的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 所有涉及empagliflozin的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 年齡大于或等于18歲T2DM患者，符合ADA或WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及妊娠和哺乳期者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：不同劑量empagliflozin；對(duì)照組：安慰劑和其他有效藥物；干預(yù)療程大于或等于12周；如有基礎(chǔ)治療，兩組要求相同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：達(dá)到HbA1c<7.0%的比例；次要指標(biāo)：體質(zhì)量、低血糖、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、生殖道感染、泌尿道感染、eGFR及全因死亡率。

1.2 文獻(xiàn)檢索 電子檢索數(shù)據(jù)庫：Pubmed(1966年到2015年10月)，Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(2015第10期)，EMbase(1974年到2015年10月)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978年到2015年10月)，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1980年到2015年10月)。檢索詞：empagliflozin、安慰劑、2型糖尿病、臨床試驗(yàn)、盲法、placebo、type 2 diabetes、T2DM、randomized controlled trial等；Pubmed檢索式：empagliflozin and type 2 diabetes。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名研究人員彼此獨(dú)立閱讀檢索所獲得的研究題目和摘要進(jìn)行初篩，對(duì)可能的相關(guān)文獻(xiàn)下載全文，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。如意見不一致，雙方討論解決，必要時(shí)由第三者裁決。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)分配序列的生成、分配序列隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性和選擇性的報(bào)告結(jié)果。

1.4 數(shù)據(jù)提取 設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表，由兩名研究人員詳細(xì)閱讀納入研究全文提取所需信息。文中信息不全或不清楚，設(shè)法與原始研究作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取內(nèi)容包括，(1)基本情況：文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表年限及出處、提取者及研究時(shí)間；(2)研究對(duì)象：研究人數(shù)、人口學(xué)信息、病情程度、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)等；(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組和對(duì)照組藥物名稱、劑量、給藥途徑、療程；(4)研究結(jié)果：結(jié)局指標(biāo)的定義及其判效標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 資料分析 RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5.1 效應(yīng)量選擇 計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、計(jì)量資料采用均數(shù)差值(MD)，并計(jì)算95%CI。

1.5.2 異質(zhì)性評(píng)估 通過檢查納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)來判斷臨床異質(zhì)性。采用I2值來判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若I2<50%，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%，表明各研究間存在異質(zhì)性，先分析異質(zhì)性的來源，根據(jù)產(chǎn)生異質(zhì)性的來源，對(duì)主要因素進(jìn)行亞組分析，必要時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。α= 0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

1.5.3 發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚是由研究結(jié)果的性質(zhì)和方向?qū)е碌难芯砍晒焖倩蜓舆t發(fā)表而造成的偏倚。采用漏斗圖檢驗(yàn)主要指標(biāo)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入8篇RCT[9-16]，共4 505例受試者，試驗(yàn)組3 142例(empagliflozin 10 mg 1 366例，empagliflozin 25 mg 1 344例，還包括其他治療劑量，表1)。安慰劑組1 363例，各研究基本信息見表1。療程為12～78周，empagliflozin 1～50 mg/d，1次/天，本研究選用常用劑量10 mg和25 mg分別與安慰劑進(jìn)行比較。2個(gè)研究無基礎(chǔ)治療，2個(gè)研究基礎(chǔ)降糖方案為二甲雙胍，1個(gè)研究為二甲雙胍聯(lián)合磺脲類，1個(gè)研究為二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮，2個(gè)研究為胰島素。各研究均把HbA1c<7.0%作為結(jié)局指標(biāo)，均提供了體質(zhì)量、低血糖及泌尿道感染等結(jié)局指標(biāo)的資料。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 各納入研究均提及試驗(yàn)組與對(duì)照組基線情況具有可比性，均提及了隨機(jī)及具體的分配隱藏方案，均為多中心RCT；均對(duì)資料收集和分析人員實(shí)施盲法；各研究數(shù)據(jù)報(bào)告完整，均對(duì)數(shù)據(jù)或缺失原因進(jìn)行了描述(圖2)。

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 療效評(píng)價(jià)

2.3.1 HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率 納入研究均評(píng)價(jià)了T2DM患者empagliflozin與安慰劑治療前后HbA1c<7.0%的達(dá)標(biāo)率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(10 mgI2=50%；25 mgI2=55%)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，empagliflozin組HbA1c<7.0%的達(dá)標(biāo)率高于安慰劑組(10 mgRR=2.68，95%CI：2.06～3.47，P<0.05；25 mgRR=3.25，95%CI：2.49～4.25，P<0.05)，見圖3。根據(jù)療程進(jìn)行亞組分析，見表2。分析異質(zhì)性原因，可能與基礎(chǔ)用藥、基線HbA1c及用藥療程等相關(guān)。

2.3.2 體質(zhì)量的變化 納入研究均評(píng)價(jià)了T2DM患者empagliflozin與安慰劑治療前后體質(zhì)量的變化，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(10 mgI2=0%；25 mgI2=0%)，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，empagliflozin較安慰劑更能減輕T2DM患者體質(zhì)量(10 mg WMD=-1.75，95%CI：-1.96～-1.55，P<0.05；25 mg WMD=-1.95，95%CI：-2.16～-1.74，P<0.05)，見圖4。

2.3.3 收縮壓、舒張壓及空腹血糖的變化 各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，兩組收縮壓、舒張壓及空腹血糖降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，empagliflozin較安慰劑更能降低T2DM患者收縮壓、舒張壓及空腹血糖(表3)。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

2.4.1 低血糖 納入研究均報(bào)道了低血糖的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(10 mgI2=48%；25 mgI2=0%)，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，兩組發(fā)生低血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10 mgRR=1.04，95%CI：0.89～1.21，P>0.05；25 mgRR=1.06，95%CI：0.91～1.23，P>0.05)，empagliflozin較安慰劑不增加T2DM患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)(圖5)。且大多數(shù)低血糖事件發(fā)生在基礎(chǔ)治療為磺脲類或胰島素治療的患者[11,14,16]，嚴(yán)重低血糖為需尋求他人幫助的情況，多發(fā)生在基礎(chǔ)治療為胰島素治療的患者[14,16]，empagliflozin組發(fā)生頻率(2/3 142)低于安慰劑組(3/1 363)。

2.4.2 生殖道感染 各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，兩組發(fā)生生殖道感染差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，empagliflozin較安慰劑增加了T2DM患者生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)(表3)。

2.4.3 泌尿道感染和嚴(yán)重不良事件 各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，兩組各事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，empagliflozin較安慰劑不增加T2DM患者泌尿道感染和嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)(表3)。

2.4.4 eGFR、全因死亡率 各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，各組治療前后eGFR變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，empagliflozin治療過程中未導(dǎo)致T2DM患者腎功能損害(表3)。各研究均報(bào)道了全因死亡率，empagliflozin組有4例死亡(n=3 142)，安慰劑組有3例死亡(n=1 363)。

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示empagliflozin 10 mg和25 mg漏斗圖均基本對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖3 Empagliflozin與安慰劑HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率比較

圖4 Empagliflozin與安慰劑體質(zhì)量的變化比較

表2 根據(jù)療程進(jìn)行亞組分析

圖5 Empagliflozin與安慰劑低血糖事件比較

表3 次要療效性及安全性指標(biāo)

3 討 論

Empagliflozin是2014年8月獲FDA批準(zhǔn)的SGLT2抑制劑，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，empagliflozin較安慰劑更能使T2DM患者達(dá)到HbA1c<7.0%，另有降低體質(zhì)量和血壓的額外獲益。就安全性來講，empagliflozin較安慰劑除了增加生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)外，并不增加低血糖、泌尿系感染及嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)，亦未導(dǎo)致T2DM患者腎功能損害和增加全因死亡率。

HbA1c每降低1%，可大大降低和延緩糖尿病血管病變的發(fā)生，盡管目前降糖藥物眾多，但不到一半的糖尿病患者HbA1c獲得達(dá)標(biāo)(<7.0%)[17]。持久的療效和胰島β細(xì)胞功能的保持是糖尿病患者治療過程中重要而未滿足的需求，T2DM患者確診時(shí)胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失80%[18]，因此有效的降糖藥物還應(yīng)具有保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能。延期臨床試驗(yàn)顯示，empagliflozin長(zhǎng)療程治療后仍能保持較高的HbA1c達(dá)標(biāo)率[19-20]。在一項(xiàng)empagliflozin增加尿糖排泄機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，T2DM患者胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性增加[21]。亦有研究顯示empagliflozin治療后T2DM患者胰島β細(xì)胞數(shù)量和胰島素水平增加[22]。因此，empagliflozin有保護(hù)剩余胰島功能及增加胰島素敏感性的優(yōu)點(diǎn)，或可用于T2DM患者病程的任何階段。

Empagliflozin能減輕體質(zhì)量的潛在確切機(jī)制不甚完全明確，超過80%的T2DM患者合并超重或肥胖，由于減肥藥物存在多種不良反應(yīng)，減輕體質(zhì)量成為T2DM患者的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)[23]。在達(dá)格列凈的一項(xiàng)研究中，使用雙能X線吸收計(jì)量法評(píng)估機(jī)體成分，發(fā)現(xiàn)將近2/3的體質(zhì)量減輕源于脂肪的丟失，利用核磁顯示丟失更多的是皮下及內(nèi)臟脂肪[24]；在canagliflozin的研究中有同樣發(fā)現(xiàn)[25]。提示T2DM合并肥胖患者SGLT2抑制劑可作為合理的選擇。降壓是empagliflozin相對(duì)其他降糖藥物的又一優(yōu)勢(shì)，研究發(fā)現(xiàn)empagliflozin較安慰劑相比，能同時(shí)降低收縮壓、舒張壓、脈壓差及24 h平均動(dòng)脈壓，且不增加心率，另有減輕動(dòng)脈硬化和血管阻力的作用[26]。目前認(rèn)為其作用機(jī)制可能與滲透性利尿利鈉、減輕體質(zhì)量和動(dòng)脈血管氧化應(yīng)激有關(guān)[27-28]。

Empagliflozin總不良反應(yīng)發(fā)生率和安慰劑相當(dāng)，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率極小，且與empagliflozin無相關(guān)性。Empagliflozin無論單獨(dú)使用，或與二甲雙胍、吡格列酮、磺脲類、胰島素等聯(lián)用，均不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，使empagliflozin明顯優(yōu)于其他降糖藥物，但增加了生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，與其他SGTL2抑制劑一致，可能與長(zhǎng)期尿糖增加有關(guān)，其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步明確以尋找對(duì)應(yīng)措施。Empagliflozin尚不導(dǎo)致T2DM患者腎功能損害，對(duì)于合并CKD2期或3期的T2DM患者，empagliflozin仍有降糖作用，對(duì)CKD4期無效，使用后eGFR有短暫下降，但3周后恢復(fù)[29]，提示empagliflozin可作為腎功能不全患者的用藥選擇。Empagliflozin治療心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高的T2DM患者時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用empagliflozin可顯著降低由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%，其中心血管疾病病死率降低38%，在降低非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。

本研究只評(píng)價(jià)了empagliflozin與安慰劑比較，缺乏與有效藥物對(duì)照，接下來需要探究empagliflozin相對(duì)于其他有效降糖藥物的療效性和安全性。納入研究的療程大多在12～24周，可能有尚未發(fā)現(xiàn)的不良事件如心腦血管意外。此外，不同劑量empagliflozin間的療效有待進(jìn)一步探究。各研究不是以HbA1c達(dá)標(biāo)率為主要觀察終點(diǎn)，基線HbA1c不一致可能會(huì)導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性。

總之，empagliflozin 10 mg或25 mg能夠有效地控制T2DM患者血糖，且有額外的臨床獲益包括減輕體質(zhì)量和降低血壓。對(duì)T2DM患者有較為理想的HbA1c達(dá)標(biāo)率，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，雖有生殖道的感染風(fēng)險(xiǎn)，但癥狀較輕，治療后好轉(zhuǎn)，故empagliflozin有很好的臨床應(yīng)用前景。但仍需大型臨床研究全面評(píng)估empagliflozin長(zhǎng)期使用的安全性。

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Systematic review of efficacy and safety of empagliflozin treatment for achieving HbA1c<7.0% in type 2 diabetic patients*

WangYanli1,ZhangLin2,LiuFang2,HuMaoqing2△

(1.ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu,Sichuan610075,China; 2.TheThirdAffiliatedHospitalofChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,DiabetesMellitusPreventionandCureCenterofSichuanProvince,Chengdu,Sichuan610075,China)

Objective To assess the efficacy for reaching the target of HbA1c<7.0% and safety of empagliflozin,a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor in type 2 diabetic patients.Methods We searched Pubmed,Cochrane Library,EMbase,CBM and CNKI databases from establishment to October 2015 to identify randomized controlled trials (RCTs) of empagliflozin.We assessed the risk of bias of the included RCTs according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.The RevMan 5.3 software was used for meta-analysis.Results 8 RCTs were included,4728 participants.Meta analysis showed that,compared with placebo,empagliflozin had a higher control rate of HbA1c<7.0%(10 mgRR=2.68,95%CI2.06-3.47,P<0.05;25 mgRR=3.25,95%CI2.49-4.25,P<0.05),did not increase the risk of hypoglycemia(10 mgRR=1.04,95%CI0.89-1.21,P>0.05;25 mgRR=1.06,95%CI0.91-1.23,P>0.05),and can reduce the body weight(10 mg WMD=-1.75,95%CI-1.96--1.55,P<0.05;25 mg WMD=-1.95,95%CI-2.16--1.74,P<0.05),systolic blood pressure,diastolic blood pressure and improve the fasting plasma glucose;however,it increased the risk of genital infection,there were no statistically significant differences in the occurrence of urinary tract infection as well as serious adverse events,and had no effect on renal function in type 2 diabetic patients,no increase in all-cause mortality.Conclusion Empagliflozin,compared with placebo,can effectively achieve the HbA1c target<7.0% in type 2 diabetic patients,it also has the benefits of weight loss and reducing blood pressure,besides,the safety is good.But we still need more multi-center and long-term randomized controlled studies for providing empagliflozin more reliable evidences of the efficacy and safety.

diabetes mellitus,type 2;symporters;urinary tract infections;empagliflozin;systematic review;HbA1c

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.022

成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院/第三附屬醫(yī)院科研創(chuàng)新基金(2015ZTYH03)。 作者簡(jiǎn)介：王艷立(1992-)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事內(nèi)分泌的研究。△

，E-mail:hmq63@yeah.net。

R587.1

A

1671-8348(2016)34-4820-06

2016-05-18

2016-08-06)