袁捷才，王紫娟

（柳州豐康泰科技有限公司，廣西 鹿寨 545600）

生產(chǎn)工藝

2-（4-溴甲基苯基）丙酸工業(yè)化生產(chǎn)工藝

袁捷才，王紫娟

（柳州豐康泰科技有限公司，廣西 鹿寨 545600）

摘 要：介紹了2-（4-溴甲基苯基）丙酸的生產(chǎn)工藝，其具有流程簡(jiǎn)潔、穩(wěn)定，易于操作控制，反應(yīng)速度快、產(chǎn)品收率高，原料來源廣泛價(jià)廉，工藝條件安全可靠等特點(diǎn)，已經(jīng)成功應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較好的發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞：2-（4-溴甲基苯基）丙酸；生產(chǎn)工藝；工業(yè)化

2-（4-溴甲基苯基）丙酸是合成洛索洛芬鈉的關(guān)鍵中間體之一，洛索洛芬鈉屬于芳基丙酸類新型非甾體消炎藥，臨床表明它在目前已知芳基丙酸類藥物中鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕效果最好，深受國內(nèi)外專家和學(xué)者的青睞以及醫(yī)藥界和病人的推崇。此藥物于1986年由日本三共制藥株式會(huì)社研制上市，目前已在日本、韓國以及歐美等許多國家上市，且增長勢(shì)頭強(qiáng)勁。我國也于近年開始生產(chǎn)并在臨床上應(yīng)用。

2-（4-溴甲基苯基）丙酸的生產(chǎn)工藝目前在國內(nèi)尚處于研發(fā)階段，國內(nèi)的相關(guān)文獻(xiàn)資料只有實(shí)驗(yàn)室的小試報(bào)告，應(yīng)用在工業(yè)化生產(chǎn)上的成熟工藝技術(shù)還沒有公開報(bào)道。2014年，柳州豐康泰科技有限公司與上海楚鷹科技有限公司進(jìn)行合作，共同研發(fā)這一新產(chǎn)品。2014年8月開始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室小試，從1L、2L、5L、10L、20L的反應(yīng)釜逐漸放大，同時(shí)反復(fù)摸索、優(yōu)化，改進(jìn)工藝條件和工藝參數(shù)，到2014年9月底，小試工藝技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟,穩(wěn)定可靠，在產(chǎn)品質(zhì)量、收率、物料消耗、生產(chǎn)成本、操作控制條件等方面已經(jīng)達(dá)到預(yù)期的效果。2014年10月進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)以及部分設(shè)備、安裝材料采購，完成安裝工作，進(jìn)行工藝設(shè)備檢查、清洗、試壓消漏、單機(jī)調(diào)試和聯(lián)動(dòng)調(diào)試，完成了各項(xiàng)生產(chǎn)準(zhǔn)備工作，2014年12月中旬進(jìn)行試生產(chǎn)，一次性試車成功，打通了工藝流程，此后間斷性生產(chǎn)，同時(shí)不斷進(jìn)行整改、優(yōu)化。

1 生產(chǎn)原理

以甲苯為原料，依次經(jīng)過?；磻?yīng)、縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)、水解反應(yīng)、溴化反應(yīng)等，以及部分洗滌、離心、沉降、蒸餾、萃取、精餾等操作流程，最終生產(chǎn)出合格的2-（4-溴甲基苯基）丙酸產(chǎn)品。化學(xué)反應(yīng)方程式如下。

1）反應(yīng)生成1-對(duì)甲苯基-2-氯-1-酮丙烷

2）反應(yīng)生成縮酮

3）反應(yīng)生成2-對(duì)甲基苯基丙酸氯戊酯

4）反應(yīng)生成2-對(duì)甲基苯基丙酸

5）反應(yīng)生成2-（4-溴甲基苯基）丙酸

2 生產(chǎn)工藝流程及主要設(shè)備

1）將原料甲苯、二氯丙酰氯和溶劑二氯乙烷、無水三氯化鋁一并投入反應(yīng)釜，控制相應(yīng)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)速度，使甲苯和二氯丙酰氯反應(yīng)生成1-對(duì)甲苯基-2-氯丙酮，反應(yīng)生成液用清水、小蘇打溶液反復(fù)清洗提純，保留油相，分去水相，蒸餾得到高純的1-對(duì)甲苯基-2-氯丙酮。

2）將1-對(duì)甲苯基-2-氯丙酮與新戊二醇、甲苯、少量0.5%的催化劑投入反應(yīng)釜，加熱升溫至沸騰，保持直到反應(yīng)結(jié)束，用甲苯萃取，分出水相，然后蒸餾得到縮合反應(yīng)物縮酮。

3）將縮酮投入反應(yīng)釜，在常壓下，升溫并保持沸騰狀態(tài)，慢慢加入有機(jī)鋅甲苯溶液，使其進(jìn)行重排反應(yīng)，生成2-對(duì)甲苯基丙酸氯戊酯。

4）將上述重排反應(yīng)產(chǎn)物2-對(duì)甲苯基丙酸氯戊酯與堿液、甲苯一起投入反應(yīng)釜進(jìn)行水解反應(yīng)，控制溫度以及反應(yīng)速度，使其水解生成2-對(duì)甲苯基丙酸鈉水相和副產(chǎn)物油相，水相用甲苯萃取，然后酸化生2-對(duì)甲基苯基丙酸。

5）將上述2-對(duì)甲基苯基丙酸油相加入溴化反應(yīng)釜，在光照下滴加溴素，并控制反應(yīng)溫度以及反應(yīng)速度，使其進(jìn)行光溴化反應(yīng)生成2-（4-溴甲基苯基）丙酸，再進(jìn)行結(jié)晶、過濾、離心、干燥，即得到合格成品2-（4-溴甲基苯基）丙酸。

生產(chǎn)工藝流程圖見圖1。主要設(shè)備見表1。

圖1 生產(chǎn)工藝流程圖

3 產(chǎn)品規(guī)格及質(zhì)量指標(biāo)

本工藝生產(chǎn)得到的產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)為：含量≥99%，熔點(diǎn)137～138℃，水分≤0.5，外觀為白色至類白色結(jié)晶粉末。

表1 設(shè)備一覽表

4 主要技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)

1）工藝路線簡(jiǎn)潔、穩(wěn)定，便于操作控制。沒有用到劇毒類原輔材料，均為普通的、常用的化學(xué)原材料，有利于安全、環(huán)保及操作。沒有用到精餾、萃取等復(fù)雜的、條件要求苛刻的化工分離提純單元過程，有利于節(jié)省投資，簡(jiǎn)化操作，穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量。沒有高溫、高壓、超低溫、超低壓的工藝條件，全部的化學(xué)反應(yīng)條件均為常壓常溫，很容易滿足，有利于降低消耗和生產(chǎn)成本，方便操作，穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量。

2）選用高效價(jià)廉催化劑，有利于提高反應(yīng)速度和收率。每一步工序的化學(xué)反應(yīng)工藝參數(shù)、催化劑選擇都是獨(dú)到的，并經(jīng)反復(fù)摸索調(diào)整優(yōu)化，既有利于加快反應(yīng)速度，提高轉(zhuǎn)化率，降低副產(chǎn)物，又有利于操作控制。第一步?；磻?yīng)選擇無水三氯化鋁為催化劑，二氯乙烷為溶劑，這兩種物質(zhì)不能互溶，但與反應(yīng)原材料能互溶，使得反應(yīng)非常容易進(jìn)行，副產(chǎn)物也易于控制。第二步的縮合反應(yīng)，選擇正庚烷作為溶劑，利用其沸點(diǎn)低、與水的溶解度低、密度低等特點(diǎn)，使其外循環(huán)帶出反應(yīng)副產(chǎn)物——水分，從而加快反應(yīng)速度，提高產(chǎn)品收率。第三步重排反應(yīng)，選擇有機(jī)鋅為催化劑，并采取滴加法，能有效地控制反應(yīng)速度，避免突發(fā)劇烈反應(yīng)，形成危險(xiǎn)因素。

3）選用高效溴化工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率。自行設(shè)計(jì)帶攪拌機(jī)和內(nèi)冷卻器的溴化玻璃反應(yīng)釜，增加了透光率，提高了攪拌效果和冷卻效果，從而提高反應(yīng)速度和收率，提高了生產(chǎn)效率。采用重結(jié)晶技術(shù)，使精品溴丙酸的純度由原來的90%～96%提高到98%以上，極大提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率。

5 小結(jié)

本項(xiàng)目工業(yè)化生產(chǎn)裝置于2014年11月建成，2014年12月進(jìn)行試生產(chǎn)，一次性試車成功，生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，但也暴露出一些工藝設(shè)計(jì)、操作、設(shè)備、安全上的不足和缺陷。經(jīng)過不斷的總結(jié)、整改、完善、優(yōu)化，現(xiàn)在的工藝技術(shù)日趨成熟、穩(wěn)定，至今已間斷運(yùn)行半年多，產(chǎn)能、消耗、質(zhì)量等主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)均達(dá)到設(shè)計(jì)要求，部分指標(biāo)甚至優(yōu)于小試結(jié)果，說明項(xiàng)目的研發(fā)、建設(shè)取得了預(yù)期的效果。

參考文獻(xiàn)：

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中圖分類號(hào)：TQ 245.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1671-9905（2016）01-0042-03

收稿日期：2015-11-29

Commercial Process of 2-（4-Bromomethylphenyl ） propionic Acid

YUAN Jie-cai， WANG zi-juan
（Liuzhou Fengkangtai Sci&tech. Co. Ltd.， Luzhai 545600， China）