孫秀萍，楊久山，徐艷峰，徐玉環(huán)，宋銘晶，秦　川

(1. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類(lèi)疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家中醫(yī)藥管理局人類(lèi)動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京　100021；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南　250014)

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慢性給予皮質(zhì)酮對(duì)小鼠抑郁樣行為和突觸素的影響

孫秀萍1，楊久山2，徐艷峰1，徐玉環(huán)1，宋銘晶1，秦川1

(1. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類(lèi)疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家中醫(yī)藥管理局人類(lèi)動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京100021；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南250014)

【摘要】目的通過(guò)飲入方式，慢性給予皮質(zhì)酮，觀察皮質(zhì)酮對(duì)動(dòng)物抑郁樣行為和海馬突觸素的影響。 方法 c57雄性小鼠隨機(jī)分為正常組和皮質(zhì)酮組，每組10只。皮質(zhì)酮組飲用含皮質(zhì)酮的0.45%羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，5 mg/kg/d。正常組動(dòng)物給予0.45%羥丙基-β-環(huán)糊精溶液。造模35 d后，進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，動(dòng)物灌注固定，應(yīng)用免疫組化方法，檢測(cè)突觸素-1的表達(dá)。結(jié)果糖水偏愛(ài)測(cè)試結(jié)果表明，正常組和皮質(zhì)酮組糖水偏愛(ài)指數(shù)無(wú)顯著性差異(P >0.05)。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，皮質(zhì)酮組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P < 0.05)?？?qǐng)鰧?shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，正常組和皮質(zhì)酮組總路程和速度無(wú)顯著性差異。皮質(zhì)酮組中央?yún)^(qū)停留時(shí)間、路程及進(jìn)入中央?yún)^(qū)頻次減少，邊緣區(qū)停留時(shí)間增加(P < 0.05，P < 0.01，P < 0.01，P< 0.01)。新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，皮質(zhì)酮組攝食潛伏期顯著延長(zhǎng)(P < 0.05)，5 min內(nèi)攝食量無(wú)變化。免疫組化結(jié)果顯示，皮質(zhì)酮組突觸素-1表達(dá)顯著下降(P < 0.05)。結(jié)論通過(guò)飲入方式，慢性給予皮質(zhì)酮，動(dòng)物出現(xiàn)抑郁樣表現(xiàn)，可能與海馬突觸素-1表達(dá)減少，神經(jīng)突觸傳遞效能降低有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】皮質(zhì)酮；抑郁；突觸素；小鼠

應(yīng)激生活事件是抑郁癥發(fā)生發(fā)展的重要外因，海馬是應(yīng)激損傷的敏感區(qū)[1]。外源性的應(yīng)激會(huì)引起下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pitutary-adrenal，HPA)負(fù)反饋失調(diào)，促使體內(nèi)糖皮質(zhì)激素釋放，通過(guò)一系列神經(jīng)生化機(jī)制，導(dǎo)致海馬、前額皮層等受損，出現(xiàn)抑郁癥狀[2]。嚙齒類(lèi)動(dòng)物的糖皮質(zhì)激素稱(chēng)為皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)。皮質(zhì)酮抑郁模型即基于上述應(yīng)激理論而形成的一種神經(jīng)內(nèi)分泌模型。通過(guò)皮下注射、飲入等方式，增加動(dòng)物體內(nèi)的皮質(zhì)酮水平，模擬抑郁癥患者的神經(jīng)生物學(xué)變化，用于抑郁癥神經(jīng)生化機(jī)制的研究[3]。近年來(lái)，神經(jīng)突觸功能失調(diào)和結(jié)構(gòu)受損成為抑郁癥病理基礎(chǔ)的研究熱點(diǎn)[4]。抗抑郁藥物可能通過(guò)調(diào)控突觸可塑性而非神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮抗抑郁作用[5]。突觸素(synapsin-1，Syn-1)位于突觸囊泡上，與突觸結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系密切，其表達(dá)的水平可有效地反映突觸的狀態(tài)和功能[6]。本研究通過(guò)飲入方式，給予小鼠皮質(zhì)酮，觀察皮質(zhì)酮對(duì)小鼠抑郁樣行為及海馬不同分區(qū)突觸素表達(dá)的影響。

1材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)c57雄性小鼠，8周齡，體重23～25 g。由北京華阜康生物科技股份有限公司提供【SCXK(京)2014-0004】，本實(shí)驗(yàn)在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所行為學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行【SYXK(京)2014-0029】。動(dòng)物自由進(jìn)食進(jìn)水，室內(nèi)溫度：23～25℃，相對(duì)濕度：(55±10)%。維持12 h光照/12 h黑暗的晝夜節(jié)律。動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境一周進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.2儀器

動(dòng)物行為學(xué)視頻跟蹤系統(tǒng)(Noldus Information Technology，EthoVision XT，The Netherlands)

1.3實(shí)驗(yàn)方法

動(dòng)物隨機(jī)分為正常組和皮質(zhì)酮組，每組10只。模型組動(dòng)物皮質(zhì)酮組參照文獻(xiàn)[7]，將皮質(zhì)酮溶于0.45%羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中，35 μg/mL/d(相當(dāng)于5 mg/kg/d)，避光，動(dòng)物在造模和行為學(xué)檢測(cè)期間連續(xù)飲用。正常組動(dòng)物給予0.45%羥丙基-β-環(huán)糊精溶液。造模35 d后，進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，每組取3只動(dòng)物，灌注固定，進(jìn)行免疫組化檢測(cè)。

1.3.1糖水偏愛(ài)測(cè)試

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8]，糖水偏愛(ài)測(cè)試方法分為訓(xùn)練期和測(cè)試期。訓(xùn)練期內(nèi)，使動(dòng)物適應(yīng)蔗糖飲水，第一個(gè)24 h，給予動(dòng)物兩瓶1%蔗糖水，第二個(gè)24 h，給予動(dòng)物一瓶1%蔗糖水，一瓶純水。測(cè)試前不禁食禁水，測(cè)試期間，同樣給予動(dòng)物一瓶1%蔗糖水，一瓶純水，測(cè)試時(shí)間為15 h。為避免位置偏愛(ài)影響因素，測(cè)試中間，將兩瓶位置互換。測(cè)試結(jié)束，計(jì)算糖水偏愛(ài)指數(shù)(糖水偏愛(ài)指數(shù)=糖水消耗/ 總液體消耗×100%)。

1.3.2空?qǐng)鰧?shí)驗(yàn)

根據(jù)報(bào)道，方形空?qǐng)霏h(huán)境尺寸為50×50×30 cm(長(zhǎng)×寬×高)。中央?yún)^(qū)是以方形空?qǐng)鰧?duì)角線(xiàn)交點(diǎn)為中心，邊長(zhǎng)20 cm的正方形區(qū)域，邊緣區(qū)寬8cm。將小鼠置于空?qǐng)觯^察5 min 內(nèi)動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)。實(shí)驗(yàn)采用動(dòng)物行為學(xué)視頻跟蹤系統(tǒng)(Noldus Information Technology，EthoVision XT，The Netherlands)，記錄動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)路程、速度及在各區(qū)的停留時(shí)間等。

1.3.3強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物在測(cè)試房間適應(yīng)1 h后，進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)。根據(jù)文獻(xiàn)[9]，將小鼠放入高20 cm，直徑12 cm，水深10 cm的圓形玻璃容器中，水溫25℃，觀察6 min，記錄后4 min的累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。判定不動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)是動(dòng)物在水中停止掙扎，呈漂浮狀態(tài)，僅有細(xì)小的肢體運(yùn)動(dòng)以保持頭部浮在水面。

1.3.4新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)

根據(jù)Marcussen等[10]報(bào)道，采用方形敞箱(52×42×30 cm，長(zhǎng)×寬×高)，中心放一食丸。小鼠在禁食(不禁水)24 h后，放入敞箱中，每次從同一方向、同一位置放入，記錄5 min內(nèi)第一次攝食潛伏期(以開(kāi)始咬食食丸為標(biāo)準(zhǔn))，即動(dòng)物自放入籠中至首次攝取食物的時(shí)間。

1.3.5免疫組化檢測(cè)

行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，每組取3只動(dòng)物，用10%水合氯醛麻醉，開(kāi)胸，應(yīng)用蠕動(dòng)泵，灌注生理鹽水，再用4%多聚甲醛灌注固定，取腦。固定的腦組織，制備石蠟切片，脫蠟水化。微波爐加熱，進(jìn)行抗原修復(fù)，PBS洗三次，羊血清封閉20 min。加入synapsin-1抗體(1∶1000)，4℃,過(guò)夜。加入二抗，室溫孵育30 min.。DAB顯色，二甲苯透明，封片。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.1皮質(zhì)酮模型對(duì)糖水偏愛(ài)測(cè)試、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的影響

注：* P < 0.05，與正常組比較。圖1　皮質(zhì)酮模型對(duì)糖水偏愛(ài)指數(shù)及強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響Note: * P<0.05， compared with the control group.Fig.1　Effect of CORT on the sucrose preference test and immobility time in the forced swim test in mice

注：* P < 0.05，** P < 0.01，與正常組比較。圖2　皮質(zhì)酮模型對(duì)空?qǐng)鰧?shí)驗(yàn)的影響Note: * P < 0.05， ** P < 0.01，compared with the control group).Fig.2　Effect of CORT on the open field test in mice

如圖1A所示，皮質(zhì)酮模型組糖水偏愛(ài)指數(shù)與正常組比較，無(wú)顯著性差異(P>0.05)。如圖1B所示，皮質(zhì)酮模型組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，與正常組比較，具有顯著性差異(P< 0.05)。

2.2皮質(zhì)酮模型對(duì)空?qǐng)鰧?shí)驗(yàn)的影響

如圖2A和2B所示，皮質(zhì)酮模型組和正常組總路程無(wú)顯著性差異(P>0.05)。如圖2C、2D、2E和2F所示，皮質(zhì)酮模型組中央?yún)^(qū)時(shí)間、路程及進(jìn)入頻次顯著減少，邊緣區(qū)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，和正常組相比，具有顯著性差異(P<0.05，P<0.01，P<0.01，P< 0.01)。2.3皮質(zhì)酮模型對(duì)新奇抑制攝食的影響

如圖3A所示，皮質(zhì)酮模型組攝食潛伏期顯著延長(zhǎng)，與正常組比較，具有顯著性差異(P< 0.05)。如圖3B所示，皮質(zhì)酮模型組和正常組5 min 內(nèi)攝食量無(wú)顯著性差異(P>0.05)

注：* P < 0.05，與正常組比較。圖3　皮質(zhì)酮模型對(duì)新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)的影響Note: * P < 0.05， compared with the control group.Fig.1　Fig.3　Effect of CORT on novelty suppressed food test latency time

2.4皮質(zhì)酮模型對(duì)海馬不同分區(qū)突觸素表達(dá)的影響

如圖4所示，突觸素陽(yáng)性表達(dá)產(chǎn)物呈棕色顆粒，正常組動(dòng)物海馬CA1區(qū)、DG區(qū)和CA3區(qū)棕色顆粒粗大密集、沉積成帶。皮質(zhì)酮組棕色顆粒稀疏，突觸素表達(dá)顯著降低。

注：A、B：CA1區(qū)；C、D：DG區(qū)；E、F：CA3區(qū)；正常組：A、C、E；皮質(zhì)酮組：B、D、F。圖4　皮質(zhì)酮對(duì)海馬不同分區(qū)突觸素的影響(標(biāo)尺=200 μm)Note：A、B：CA1；C、D：DG，E、F：CA3；Control group：A、C、E；CORT group：B、D、F.Fig.1　Fig.4　Effect of CORT on hippocampus Synapsin-1 expression(Bar=200 μm)

3討論

動(dòng)物模型的轉(zhuǎn)化效度評(píng)價(jià)包括結(jié)構(gòu)效度(construct validity)、預(yù)測(cè)效度(predictive validity)和表觀效度(face validity)三個(gè)層面[12]。結(jié)構(gòu)效度指模型與某個(gè)假說(shuō)理論的符合程度。皮質(zhì)酮抑郁模型是通過(guò)皮下注射或飲入等方式，人為增加動(dòng)物體內(nèi)皮質(zhì)酮水平，模擬抑郁癥神經(jīng)生化機(jī)制的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，因此具有良好的結(jié)構(gòu)效度。預(yù)測(cè)效度指治療藥物能有效干預(yù)動(dòng)物模型的相應(yīng)癥狀表現(xiàn)。已有研究表明丙咪嗪可縮短皮質(zhì)酮損傷模型的強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，并逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮引起的海馬結(jié)構(gòu)損傷，顯示該模型良好的預(yù)測(cè)效度[13]。表觀效度指動(dòng)物模型中動(dòng)物和人類(lèi)之間癥狀學(xué)的相似性。該模型具有一定的抑郁癥行為學(xué)表型，但與傳統(tǒng)應(yīng)激抑郁模型又有所不同。本研究結(jié)果顯示，皮質(zhì)酮抑郁模型對(duì)動(dòng)物的糖水偏愛(ài)測(cè)試沒(méi)有影響，這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致，即該模型并不能模擬抑郁癥的核心癥狀-快感缺失[14]。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)是檢測(cè)抑郁模型及抗抑郁藥物藥效的另一個(gè)經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物被迫在一個(gè)局限的空間游泳，首先試圖掙扎逃跑，隨后處于一種間歇性不動(dòng)狀態(tài)，抑郁模型的強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)，而抗抑郁藥物則能縮短動(dòng)物的不動(dòng)時(shí)間[15]。本研究結(jié)果表明，皮質(zhì)酮模型小鼠強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間顯著延長(zhǎng)。新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)最初用于動(dòng)物焦慮行為的評(píng)價(jià)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)也可應(yīng)用于動(dòng)物抑郁行為及抗抑郁藥物的藥效學(xué)評(píng)價(jià)[16]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明皮質(zhì)酮可顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的攝食潛伏期，5 min內(nèi)動(dòng)物攝食量與正常組相比無(wú)差異，提示皮質(zhì)酮模型對(duì)動(dòng)物的食欲沒(méi)有影響。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)提示皮質(zhì)酮模型具有良好的表觀效度?？?qǐng)鰧?shí)驗(yàn)中，皮質(zhì)酮模型組運(yùn)動(dòng)路程和運(yùn)動(dòng)速度與對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差異，說(shuō)明該模型對(duì)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)行為無(wú)影響。皮質(zhì)酮和正常組在空?qǐng)鰧?shí)驗(yàn)的分區(qū)活動(dòng)情況差異顯著，皮質(zhì)酮模型組在邊緣區(qū)時(shí)間增加，而在中央?yún)^(qū)時(shí)間、路程及進(jìn)入頻次減少，顯示其焦慮狀態(tài)。綜上，皮質(zhì)酮模型小鼠具有抑郁癥模型的表觀效度，同時(shí)表現(xiàn)出焦慮行為。

突觸是神經(jīng)元之間在功能上發(fā)生聯(lián)系的部位，也是信息傳遞的關(guān)鍵部位[17]。近年來(lái)，神經(jīng)突觸傳遞效能降低，結(jié)構(gòu)受損成為抑郁癥病理基礎(chǔ)的研究熱點(diǎn)。應(yīng)激事件可激活HPA軸， 增加機(jī)體內(nèi)皮質(zhì)酮水平。皮質(zhì)酮在高濃度下激活海馬等部位的糖皮質(zhì)激素受體，改變突觸傳遞功能與可塑性的誘導(dǎo)，并導(dǎo)致區(qū)域特異性的腦區(qū)形態(tài)和結(jié)構(gòu)上的改變，如神經(jīng)棘突變短，突觸減少，從而影響情緒、學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能[3]。突觸素-1(synapsin-1)作為突觸前軸索終末的特異性標(biāo)記物, 是突觸結(jié)構(gòu)及功能的標(biāo)志之一, 可用來(lái)檢測(cè)突觸的密度和分布。本研究采用人為方式，增加小鼠體內(nèi)皮質(zhì)酮水平，免疫組化結(jié)果均顯示皮質(zhì)酮模型組海馬的CA1、CA3、DG三個(gè)亞區(qū)均出現(xiàn)突觸素-1表達(dá)減少，提示高水平的皮質(zhì)酮降低海馬神經(jīng)元突觸的數(shù)量及功能，這與以往研究結(jié)果一致[3]。

綜上所述，通過(guò)飲入方式，人為增加動(dòng)物體內(nèi)皮質(zhì)酮水平，可誘導(dǎo)動(dòng)物的抑郁樣行為，而這種抑郁樣行為可能與海馬等腦區(qū)的突觸素表達(dá)減少，神經(jīng)突觸傳遞效能降低有關(guān)

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〔修回日期〕2015-12-25

[基金項(xiàng)目]北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(7142105)；國(guó)家自然青年科學(xué)基金項(xiàng)目(31301890)。

[作者簡(jiǎn)介]孫秀萍(1974-)，女，博士， 研究方向：神經(jīng)精神疾病藥理及方法學(xué)。

[通訊作者]秦川，教授，研究方向：神經(jīng)疾病研究。

【中圖分類(lèi)號(hào)】R-332

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1671-7856(2016) 01-0014-05

doi:10.3969.j.issn.1671.7856. 2016.001.003

The effect of chronic corticosterone administration on depressive-like behaviour and synapsin-1 expression in mice

SUN Xiu-ping1, YANG Jiu-shan2,XU Yang-feng1,XU Yu-huan1,SONG Ming-jing1,QIN Chuan1

(1.Comparative Medicine Center，Peking Union Medical College(PUMC)，and Institute of LaboratoryAnimal Science，Chinese Academy of Medical Sciences(CAMS)；Key Laboratory of Human DiseaseComparative Medicine，Ministry of Health；Key Laboratory of Human Disease Animal Models, State Administration of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100021，China；2. Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of chronic corticosterone administration on depressive-like behaviour and synapsin-1 expression in mice. Methods C57BL/6J mice were randomly separated into 2 groups (n=10 per group): control and Corticosterone ( CORT). CORT was dissolved in vehicle (0.45%hydroxypropy-β-cyclodextrin, β-CD). Corticosterone (5mg/kg/day) was delivered for 35 days in drinking water and continued when the behavioral tests were performed. Control animals received vehicle(β-CD) in drinking water during the entire experiment. The behavior tests were applied to evaluate depressive-like behavior of the model. ResultsThe sucrose preference test showed no significant difference in sucrose intake between control and CORT group (P >0.05). The immobility time was increased in the forced swim test (P < 0.05). The cumulative duration，distance moved and frequency in the center area were decreased in the open field test(P < 0.05，P < 0.01，P < 0.01). The cumulative duration in the border area was increased(P < 0.01). Latency to food was decreased in the novelty suppressed test(P < 0.05). Immunohistochemisty analysis showed a notably decreased expression of Syn-1 in the hippocampus CA1,CA3 and DG. ConclusionsChronic administration of CORT induced depressive-like behavior and decreased Syn-1 expression.

【Key words】Corticosterone； Depression；Synapsin-1； Mice