能瓊俐，余閆宏，蘇 恒

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·個案報告·

原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生一例報道并文獻復習

能瓊俐，余閆宏，蘇 恒

原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生為庫欣綜合征的少見病因之一，本文報道了1例原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生患者經(jīng)腹腔鏡行單側(cè)腎上腺切除術后庫欣綜合征顯著改善，提示應提高對原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生的臨床特點及病理生理機制的認識，以避免不必要的雙側(cè)腎上腺切除術。

原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生；庫欣綜合征；病例報告

能瓊俐，余閆宏，蘇恒.原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生一例報道并文獻復習[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(21)：2610-2613.[www.chinagp.net]

NENG Q L,YU Y H,SU H,et al.Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasias:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(21)：2610-2613.

原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生(BMAH)曾被命名為非促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)依賴性大結(jié)節(jié)性腎上腺增生(AIMAH)，為庫欣綜合征(又名皮質(zhì)醇增多癥)的少見病因之一[1]。腎上腺切除術為BMAH的最有效治療手段[2]。本文報道1例以亞臨床庫欣綜合征為主要表現(xiàn)的BMAH患者的診斷及治療，并進行文獻復習。

1　病例簡介

患者，女，48歲，主因“發(fā)現(xiàn)血壓升高5年，多毛伴腎上腺結(jié)節(jié)1年”于2014-12-17入院?；颊?年前體檢時發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高時達148/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，當時無明顯頭暈、頭痛，無四肢軟癱及飲水嗆咳。曾使用“培哚普利6.00 mg/晨，吲達帕胺0.75 mg/晨，比索洛爾5.00 mg/晨”，血壓可控制于140/90 mm Hg以下。近1年來血壓控制欠佳，并出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈、頭痛，伴上唇毳毛增多。腎上腺CT檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)，門診以“雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)待查、高血壓”收住本院內(nèi)分泌代謝科。20年前妊娠時發(fā)現(xiàn)血壓升高，伴顏面多毛、痤瘡及雙下肢水腫癥狀，因血壓無法控制而終止妊娠，之后上述癥狀緩解，血壓降至參考范圍(<140/90 mm Hg)。近5年無發(fā)作性頭痛、心悸及大汗，無怕熱、多汗、手抖，無發(fā)作性四肢無力、軟癱等。月經(jīng)周期45～50 d，經(jīng)期4～5 d，規(guī)律來潮。近1個月余精神、睡眠差，飲食尚可，大小便正常，體質(zhì)量增加3 kg。既往病史：2型糖尿病病史4年，目前治療方案為：二甲雙胍(0.5 g，3次/d，餐前口服)+阿卡波糖(50 mg，3次/d，餐時嚼服)+甘精胰島素(21 U，睡前皮下注射)，自測空腹血糖(FBG)10.0 mmol/L左右(參考范圍3.9～6.1 mmol/L)，餐后2 h血糖(2 hPG)8.0～9.0 mmol/L。20年前曾行卵巢囊腫剝離術。家族史：父親患有糖尿病，母親患有高血壓。查體：體溫36.0 ℃，脈搏98 次/min，呼吸20 次/min，血壓120/83 mm Hg，體質(zhì)指數(shù)(BMI)26.0 kg/m2，腰圍90 cm；全身皮膚未見紫紋、痤瘡，無明顯滿月臉、水牛背，上唇毳毛增多，雙眼晶狀體無混濁；甲狀腺可觸及，質(zhì)中，無壓痛，未捫及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音；腹部未聞及血管雜音；心、肺、腹未見異常；雙下肢無水腫。實驗室檢查：血生化：三酰甘油(TG)2.45 mmol/L(參考范圍0.56～1.70 mmol/L)，F(xiàn)BG 9.3 mmol/L，果糖胺(GSP)384 μmol/L(參考范圍205～285 μmol/L)，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.7%(參考范圍4.8%～6.0%)，尿酸(UA)644 μmol/L(參考范圍178～416 μmol/L)，余未見異常。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸(T3)0.9 nmol/L(參考范圍1.3～3.1 nmol/L)，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.8 pmol/L(3.1～6.8 pmol/L)，余各項正常。動態(tài)皮質(zhì)醇(Cor)(參考范圍0.50～2.50 μg/L)：8:00 2.11 μg/L，16:00 1.51 μg/L，24:00 1.79 μg/L；ACTH(參考范圍0～46.0 ng/L)：8:00 10.0 ng/L，16:00 <10.0 ng/L，24:00 <10.0 ng/L。性六項：睪酮(T)3.75 nmol/L(參考范圍0.29～1.67 nmol/L)，硫酸去氫表雄酮(DHEA-S)77.25 μg/L(參考范圍14.80～40.70 μg/L)，雄烯二酮(Andros)0.758 μg/L(0.030～0.350 μg/L)，血17羥孕酮水平正常(參考范圍<22 nmol/L)。尿17羥類固醇(17-OHS)27.63 mg/24 h(參考范圍2.00～8.00 mg/24 h)，17酮類固醇(17-KS)44.27 mg/24 h(參考范圍6.00～14.00 mg/24 h)。1 mg地塞米松抑制試驗：Cor 1.83 μg/L(8:00)，ACTH<10.0 ng/L(8:00)；8 mg地塞米松抑制試驗：Cor 1.59 μg/L(8:00)，ACTH 10.8 ng/L(8:00)；均提示清晨Cor水平未被抑制。臥位醛固酮(ALD)19.58 μg/L(參考范圍6.00～17.40 μg/L)，腎素活性(PRA)1.65 ng·ml-1·h-1(參考范圍0.07～1.15 ng·ml-1·h-1)。影像學檢查：CT(平掃+增強)示雙側(cè)腎上腺增生，以左側(cè)明顯，部分腺體呈結(jié)節(jié)樣改變(見圖1，本文圖1、2彩圖見本刊官網(wǎng) www.chinagp.net電子期刊相應文章附件)；垂體、下丘腦區(qū)域未見異常。骨密度檢查未見異常。診療經(jīng)過：結(jié)合病史及相關檢查考慮診斷為(1)庫欣綜合征；(2)高血壓1級高危組；(3)2型糖尿??；(4)高三酰甘油血癥；(5)高尿酸血癥。泌尿外科會診后，建議行腹腔鏡下左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)切除術。術中見左側(cè)腎上腺呈多個結(jié)節(jié)樣改變，結(jié)節(jié)邊界清楚，最大者3.5 cm×5.5 cm，切面為金黃色，呈非色素性。術后病理檢查示：(左側(cè)腎上腺)皮質(zhì)結(jié)節(jié)性增生。術后患者出現(xiàn)乏力、食欲不振等不適，復查Cor 0.67 μg/L(8:00)，予以潑尼松早上5.0 mg、下午2.5 mg替代治療后癥狀消失。隨訪過程中患者血壓逐漸降至參考范圍(<140/90 mm Hg)，并停用降壓藥物，術后1個月內(nèi)甘精胰島素逐漸減量并停用，此后僅阿卡波糖50 mg中、晚餐時口服，二甲雙胍0.5 g早餐前口服，自測FBG 5.0～6.5 mmol/L，2 hPG 6.0～9.0 mmol/L。半年后復診：血生化示TG 3.39 mmol/L，F(xiàn)BG 6.0 mmol/L，GSP 264 μmol/L，HbA1c5.6%，UA 521 μmol/L，余未見異常。甲狀腺功能示促甲狀腺素(TSH)8.45 mU/L，余各項正常。動態(tài)Cor水平均<0.500 μg/L。性六項示T 0.75 nmol/L，DHEA-S 279.90 μg/L，Andros 0.048 μg/L。尿17-OHS 14.46 mg/24 h，17-KS 24.13 mg/24 h。臥位ALD 12.76 ng·ml-1·h-1，PRA 0.28 ng·ml-1·h-1。影像學檢查：腹部CT示左側(cè)腎上腺術后缺如，術區(qū)見術后金屬夾影；右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生改變，程度較術前無明顯變化(見圖2)。患者曾行相關基因測序檢測，發(fā)現(xiàn)基因14q32.33存在拷貝數(shù)目多態(tài)性(CNV)。

圖1　患者術前腎上腺CT提示雙側(cè)腎上腺增生(箭頭所示)

Figure 1Computed tomography image showing bilateral adrenal hyperplasias of the patient before operation(arrow)

圖2　患者術后左側(cè)腎上腺缺如，右側(cè)無明顯變化(箭頭所示)

Figure 2Absence of left adrenal and no obvious change on the right side after operation(arrow)

2　討論

庫欣綜合征按其病因分為ACTH依賴性庫欣綜合征和非ACTH依賴性庫欣綜合征兩大類：前者是由于下丘腦-垂體或垂體以外的某些腫瘤組織分泌過量ACTH和/或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，引起雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過量的Cor，包括庫欣病、異位ACTH綜合征和異位CRH綜合征；后者是由于腎上腺皮質(zhì)腫瘤或增生導致自主分泌過量Cor，且不受ACTH的調(diào)節(jié)所致，其總體比例占所有庫欣綜合征的15%～20%，雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)性增生少見，包括原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病(PPNAD，結(jié)節(jié)直徑<1 cm)、AIMAH(結(jié)節(jié)直徑≥1 cm)，僅占庫欣綜合征的1%以下[1]。PPNAD為Carney綜合征的組成疾病之一[3]。AIMAH最早由KIRSHER等于1964年報告[4]。BMAH患者一般發(fā)病年齡較大(50～60歲)，晚于PPNAD患者(平均年齡18歲)，發(fā)展緩慢，病程較長，男女比例相近[2]。BMAH屬于非ACTH依賴性庫欣綜合征，主要可分為：(1)原發(fā)性醛固酮增多癥型，主要臨床表現(xiàn)為高血壓和低血鉀的綜合征群；(2)庫欣綜合征型，可以出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)如向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、多毛、痤瘡、紫紋等，而高血壓和糖尿病亦常見，部分患者還可伴有月經(jīng)紊亂，少數(shù)可出現(xiàn)精神癥狀如抑郁、躁狂等，嚴重的可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥；(3)兒茶酚胺癥型，主要臨床表現(xiàn)為高血壓，可為陣發(fā)性和持續(xù)性，可伴有頭痛、心悸、多汗等。部分患者可同時出現(xiàn)上述多種臨床表現(xiàn)，以一種臨床表現(xiàn)為主[2]。本例患者為庫欣綜合征型的亞臨床型，無典型的庫欣外貌及體征，表現(xiàn)為難以控制的高血壓、高血糖，伴上唇毳毛增多。國外文獻報道，大多數(shù)BMAH患者表現(xiàn)為亞臨床綜合征或僅有輕微的癥狀和體征并持續(xù)數(shù)年之久[1]。SWAIN等[5]研究發(fā)現(xiàn)，BMAH從起病到診斷平均時間間隔可長達7.8年。

BMAH的相關激素分泌為腎上腺自主分泌，血Cor水平可升高或在參考范圍內(nèi)，晝夜節(jié)律消失；尿17-OHS、17-KS水平可升高；血ACTH水平處于參考范圍下限或低于參考范圍；1、8 mg地塞米松抑制試驗中血Cor水平均不能被抑制；女性患者T、DHEA-S、Andros水平升高[6]。本例患者血Cor晝夜節(jié)律消失，ACTH水平處于參考范圍下限，1、8 mg地塞米松抑制試驗均不能抑制血Cor水平；睪酮及其合成前體產(chǎn)物-T、DHEA-S、Andros水平明顯升高，尿17-OHS、17-KS水平升高，符合BMAH中Cor癥型的激素改變[2]。

BMAH的CT或MRI影像學改變?yōu)殡p側(cè)腎上腺失去正常形態(tài)，呈多發(fā)結(jié)節(jié)或分葉團塊樣軟組織密度腫塊，結(jié)節(jié)大小不一，最大直徑可達5.5 cm，也可表現(xiàn)為腎上腺彌漫性增大而無明顯結(jié)節(jié)[1,7]。BMAH的病理表現(xiàn)為腎上腺結(jié)節(jié)巨大，重量和體積明顯增大，可為邊界清楚的單個或多個結(jié)節(jié)，切面呈金黃色、棕黃色或黃褐色，呈非色素性，腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)扭曲[8]。本例患者就診時即行腎上腺CT發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺增生，左側(cè)部分腺體呈結(jié)節(jié)樣改變；術中所見左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)約3.5 cm×5.5 cm，邊界可見多個結(jié)節(jié)，切面為金黃色，呈非色素性；術后病理檢查示，(左側(cè))腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)性增生，支持BMAH診斷。

目前，BMAH病因和發(fā)病機制尚未完全明確，已證實腎上腺皮質(zhì)抑胃肽、精氨酸加壓素、兒茶酚胺、黃體生長素/絨毛膜促性腺素、5-羥色胺受體等的異常表達可導致BMAH[9]。大多數(shù)BMAH呈散發(fā)性，也有少數(shù)家族聚集的報道，呈常染色體顯性遺傳[8]。ASSIé等[10]發(fā)現(xiàn)，約50%的BMAH存在ARMC5基因鏈的突變；HSIAO等[11]發(fā)現(xiàn)，BMHA患者存在MEN-1、APC、PDE11A、GNAS、MCAS基因的突變；SWORDS等[12]發(fā)現(xiàn)，MC2R基因的異常表達也可能導致BMAH。本例患者經(jīng)相關基因測序檢測未檢測到上述常見的BMAH基因突變，發(fā)現(xiàn)基因14q32.33存在CNV，但是否與BMAH有關尚不明確。

BMAH有相對自主分泌的特點，治療應遵循個體化原則。既往認為，雙側(cè)腎上腺切除術是BMAH最有效的治療策略，但術后需要采用糖皮質(zhì)激素進行終身替代治療[13]。有觀點認為，對于Cor水平輕、中度升高的患者，單側(cè)腎上腺切除術(即切除病變較大的一側(cè))同樣也是安全有效的，當Cor水平進一步升高時，再考慮切除對側(cè)腎上腺[14]。國內(nèi)李江等[14]、徐云澤等[15]采用單側(cè)或雙側(cè)腎上腺切除術治療BMAH均取得了較好的療效。數(shù)字減影血管造影引導下將導管直接插入雙側(cè)腎上腺靜脈處分段采血檢查(AVS)有助于術前判別激素分泌的優(yōu)勢側(cè)，有助于指導手術方式[16]。本例患者術前未行AVS檢查，但影像學檢查提示左側(cè)腎上腺體積比右側(cè)大，結(jié)構(gòu)紊亂，邊界不清，因此選擇左側(cè)腎上腺切除術，術后患者血Cor、T、DHEA-S、Andros、尿17-OHS、17-KS水平顯著下降，高血壓、高血糖控制情況明顯改善，說明左側(cè)腎上腺為優(yōu)勢激素分泌側(cè)。本例患者術后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，予以糖皮質(zhì)激素替代治療，手術半年后復查清晨Cor水平仍<5.0 μg/dl，提示右側(cè)腎上腺激素分泌仍未恢復。

綜上所述，BMAH患者可表現(xiàn)為亞臨床庫欣綜合征，增生的雙側(cè)腎上腺可表現(xiàn)為一側(cè)呈Cor優(yōu)勢分泌，而對側(cè)功能被優(yōu)勢側(cè)抑制。治療上針對優(yōu)勢Cor分泌側(cè)行單側(cè)腎上腺切除術也可獲得較好療效。不足之處在于本文只報道了1例患者，結(jié)論有待于進一步驗證。此外，此患者術前如能進行AVS檢查可能更有助于確定優(yōu)勢激素分泌側(cè)，有益于手術方式的選擇。術后病理組織中腎上腺皮質(zhì)抑胃肽、精氨酸加壓素、兒茶酚胺、黃體生長素/絨毛膜促性腺素、5-羥色胺等的受體檢測也將有助于后續(xù)的內(nèi)科藥物治療。

作者貢獻：能瓊俐收管此患者，對其整個病程進行追蹤，并對相關原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生文獻資料進行查閱；余閆宏為患者施行腹腔鏡下單側(cè)腎上腺切除術；蘇恒指導論文撰寫并進行修改。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Primary Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasias:A Case Report and Literature Review

NENGQiong-li,YUYan-hong,SUHeng,etal.

DepartmentofEndocrinology,theFirstPeople′sHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,China

Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia(BMAH) is a rare cause of Cushing′s syndrome.This article presented a case of BMAH patient who had marked remission in Cushing′s syndrome by unilateral laparoscopic adrenalectomy.We suggest that the understanding of clinical characteristics and pathophysiology of BMAH should be improved in order to avoid unnecessary bilateral adrenalectomy.

Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasias;Cushing syndrome;Case reports

650032 云南省昆明市，云南省第一人民醫(yī)院 昆明理工大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科(能瓊俐，蘇恒)，泌尿外科(余閆宏)

蘇恒，650032 云南省昆明市，云南省第一人民醫(yī)院 昆明理工大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；E-mail：su_hen@hotmail.com

R 586.2

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.21.024

2015-08-05；

2016-01-05)