朱宇阜寧縣食品藥品監(jiān)測所?。ǜ穼?24400）

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纈沙坦膠囊的處方設(shè)計

朱宇
阜寧縣食品藥品監(jiān)測所（阜寧224400）

摘要選用“Diovan”、纈克進(jìn)行對照研究，采用粉末直接灌裝對纈沙坦膠囊進(jìn)行了研制。通過反復(fù)實驗確定了纈沙坦膠囊中各種輔料的用量并進(jìn)行處方篩選

關(guān)鍵詞粉末直接灌裝；纈沙坦；溶出度；有關(guān)物質(zhì)；穩(wěn)定性中圖分類號：R914

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1003-3319（2016）01-00026-02

1　處方篩選及工藝設(shè)計思路

通過查閱FDA批準(zhǔn)的“Diovan”說明書，使用的輔料包括微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂。經(jīng)處方分析，其中微晶纖維素作為填充劑，交聯(lián)聚維酮為崩解劑，微粉硅膠為助流劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。因此，為保證研制品與被仿制品特性基本等同，我們參照國外處方，選擇優(yōu)質(zhì)輔料進(jìn)行處方篩選。另外，市售品“纈克”內(nèi)容物為粉末狀，并有少量細(xì)顆粒，因此，我們采用粉末直接灌裝工藝。

2　處方篩選和工藝研究

2.1劑型選擇依據(jù)

本品主要成份為纈沙坦：（S）-N-戊酰基-N-｛［2′-（1H-5-四氮唑-基）［1，1′-聯(lián)二苯］-4-基］甲基｝-纈氨酸。分子式：C24H29N5O3，分子量：435.52。

纈沙坦為白色結(jié)晶或白色、類白色粉末；無臭，無味；在乙醇中極易溶，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶。

2.2賦形劑的選擇

根據(jù)Diovan、纈克的說明書了解到纈沙坦膠囊的規(guī)格為80mg，本品為仿制品，為了保持產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性一致，我們選擇纈克使用的輔料種類，結(jié)合纈克的裝量和工藝，在此基礎(chǔ)上對各種輔料的使用量做進(jìn)一步篩選和優(yōu)化。

2.3處方篩選

3.1輔料在處方中的作用

微晶纖維素填充劑；硬脂酸鎂潤滑劑；微粉硅膠助流劑；交聯(lián)聚維酮崩解劑

3.2原料粒徑范圍篩選

采用粉末直接填裝工藝，原料粒徑對溶出度、流動性及均勻性有較大影響，故對原料粒徑進(jìn)行考察，以溶出度為考察指標(biāo)。分別取過80目、100目、120目的原料約80mg直接填裝膠囊，照纈沙坦膠囊加正標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-240）2003Z（修訂）“溶出度”項下方法進(jìn)行試驗，并分別于5、10和30分鐘取樣，測定溶出度。三種原料溶出度如表1所示。

表1　三種原料溶出度

由上表可知，不同粒徑范圍的原料在30min內(nèi)溶出度均超過90%，80目原料的溶出度略低于100目和120目。但粒徑降低時，極易產(chǎn)生靜電，對流動性和均勻性有較大影響。故從實際生產(chǎn)的可操作性考慮，原料過80目篩即可。

3.3微晶纖維素用量范圍考察

稱取原料及微晶纖維素適量，其中微晶纖維素分別占40%、50%、60%、70%（w/w），混合均勻，測定休止角。結(jié)果微晶纖維素用量在40%、50%、60%、70%時測得休止角分別為49o、47o、47o、46o。

上表結(jié)果表明，MCC用量在50%以上時，流動性較好，增加用量，流動性未見顯著改善，故其用量應(yīng)控制在50%用量以上。

3.4PVPP用量范圍考察

固定裝量以及原料、微粉硅膠、硬脂酸鎂用量，調(diào)節(jié)PVPP用量，同時調(diào)節(jié)MCC用量，制備膠囊，測定30min時溶出度。各處方的原料、微粉硅膠、硬脂酸鎂、PVPP、MCC的用量（mg）、溶出度（%）如表2所示。

表2　MCC用量變化對實驗結(jié)果的影響

表2結(jié)果表明，增加PVPP用量，溶出度略有改善，用量超過6%（w/w）時，溶出度增加不明顯，故選擇PVPP用量為6%（w/w）。

3.5硬脂酸鎂用量考察

固定原料、微粉硅膠、PVPP用量及裝量不變，調(diào)節(jié)硬脂酸鎂用量，分別占1%、3%、5%（w/w），混合均勻，測定休止角。原料、微粉硅膠、硬脂酸鎂、PVPP、微晶纖維素的用量（mg）、休止角（°）結(jié)果如表3所示。

表3　硬脂酸鎂用量變化對實驗結(jié)果的影響

上表結(jié)果表明，增加硬脂酸鎂用量對流動性影響不大，故硬脂酸鎂用量為1%。

表4　微粉硅膠用量變化對實驗結(jié)果的影響

3.6微粉硅膠用量考察

固定原料、硬脂酸鎂、PVPP用量裝量不變，調(diào)節(jié)微粉硅膠用量，使分別占總重的1%、3%、5%、7%、10%，混合均勻。原料、微粉硅膠、硬脂酸鎂、PVPP、微晶纖維素、休止角（°）、堆密度（g/cm3）結(jié)果如表4所示。

表4結(jié)果表明，增加微粉硅膠用量，流動性略有改善，但堆密度略微降低。為兼顧堆密度和流動性，擬定微粉硅膠用量5%。

3.7處方優(yōu)化

固定原料、硬脂酸鎂及裝量（250mg），調(diào)節(jié)其他輔料用量，測定休止角、堆密度、溶出度。各處方中纈沙坦、微粉硅膠、硬脂酸鎂、PVPP、微晶纖維素的用量（mg）、休止角（°）、堆密度（g/cm3）、溶出度（%）數(shù)值如表5所示：

表5　其他輔料用量變化對實驗結(jié)果的影響

上表結(jié)果表明，微量調(diào)節(jié)輔料的用量，各項指標(biāo)加異很小?？紤]到微粉硅膠、PVPP對吸濕性及溶出度有一定的影響，故選擇處方15、處方16作為較優(yōu)處方。

按處方15及處方16制備膠囊，作影響因素考察，分別取樣品置高溫（60℃及40℃）、高濕（RH92.5%及RH75%）、強(qiáng)光照射（4500±500Lx）條件下，分別于第5天、10天取樣，觀察外觀，測定增失重、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度，并將結(jié)果與0天進(jìn)行比較。結(jié)果兩處方在RH92.5%條件下5天吸濕增重均超過5%，故未對其他指標(biāo)進(jìn)行測定；在60℃條件下，兩處方有關(guān)物質(zhì)增加明顯，故選擇在40℃時進(jìn)行考察。處方15RH75%濕度下吸濕增重低于處方16，且有關(guān)物質(zhì)低于處方16，故選擇處方15為最優(yōu)處方。

參考文獻(xiàn)

［1］“Diovan”纈沙坦膠囊說明書.常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)上市銷售的纈沙坦膠囊（商品名：纈克）所附說明書.

［2］纈沙坦膠囊國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-240）-2003Z

［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2005

（責(zé)任編輯：文婷）