張之建

（上藥康麗（常州）藥業(yè)有限公司，江蘇 常州 213105）

引言

纈沙坦（valsartan，結(jié)構(gòu)式如圖1 所示）是由原瑞士Ciba 制藥公司研制成功的具有高度選擇性的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，直接作用于AT-1 受體而發(fā)揮抗高血壓作用。1996 年在德國(guó)首次上市，1997年底在美國(guó)獲準(zhǔn)用于臨床，商品名Diovan。我國(guó)于2000 年引進(jìn)纈沙坦并用于臨床[1-2]，商品名“代文”。纈沙坦具有高度選擇性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1 受體，降壓療效可維持24 小時(shí)以上，并有較好的谷峰比值，病人耐受性好，已在全世界絕大多數(shù)國(guó)家上市，是治療高血壓的一線(xiàn)藥物。

圖1 纈沙坦結(jié)構(gòu)式

纈沙坦生產(chǎn)基本都是先制備得到纈沙坦甲酯（不一定分離出來(lái)），然后經(jīng)水解反應(yīng)得到纈沙坦（如圖2 所示）。在水解反應(yīng)過(guò)程中，纈沙坦分子中的纈氨酸結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生部分消旋，生成纈沙坦手性異構(gòu)體（D-纈沙坦）。利用纈沙坦和纈沙坦異構(gòu)體在結(jié)晶溶劑乙酸乙酯溶解度不同的特性，嚴(yán)格控制結(jié)晶條件，可以得到手性純度較高的纈沙坦（纈沙坦異構(gòu)體含量小于0.5%），但收率相對(duì)較低。纈沙坦結(jié)晶母液中含有較多的纈沙坦及其手性異構(gòu)體，如果纈沙坦結(jié)晶母液不加以回收利用，會(huì)導(dǎo)致纈沙坦原料成本上升，同時(shí)也不利于節(jié)能減排，因此纈沙坦母液的回收利用不僅會(huì)產(chǎn)生較好的經(jīng)濟(jì)效益，還具有良好的社會(huì)效益。

圖2 纈沙坦生產(chǎn)流程

參考文獻(xiàn)[3]、[4]介紹了纈沙坦結(jié)晶母液中纈沙坦和纈沙坦異構(gòu)體的回收利用方法，通過(guò)酯化反應(yīng)將纈沙坦結(jié)晶母液中含有的纈沙坦及其手性異構(gòu)體制備成纈沙坦甲酯及纈沙坦甲酯異構(gòu)體，利用纈沙坦甲酯及纈沙坦甲酯異構(gòu)體的不同溶解性進(jìn)行結(jié)晶分離，然后再通過(guò)結(jié)晶或成鹽得到纈沙坦甲酯或纈沙坦甲酯鈉鹽。

本文參考文獻(xiàn)，通過(guò)酯化反應(yīng)將纈沙坦結(jié)晶母液中含有的纈沙坦（約占65～85%）及其手性異構(gòu)體（約占15%～35%）制備成纈沙坦甲酯和纈沙坦甲酯異構(gòu)體，利用纈沙坦甲酯及纈沙坦甲酯異構(gòu)體的不同溶解性進(jìn)行結(jié)晶、過(guò)濾分離除去纈沙坦甲酯異構(gòu)體（固體），然后將含有纈沙坦甲酯的濾液與氫氧化鈉溶液混合，直接進(jìn)行水解反應(yīng)制備得到纈沙坦，具有操作簡(jiǎn)便、纈沙坦回收成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。

1 反應(yīng)方程式

反應(yīng)方程式見(jiàn)圖3。

圖3 反應(yīng)方程式

2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

2.1 酯化反應(yīng)

取本公司生產(chǎn)車(chē)間的纈沙坦結(jié)晶母液2 000 mL，減壓濃縮除去乙酸乙酯，得濃縮殘留物約270 g。用甲醇400 mL 攪拌溶解，全溶后加入濃硫酸5 g，升溫至55 ℃～60 ℃保溫反應(yīng)，采用TLC 跟蹤反應(yīng)至原料斑點(diǎn)消失（展開(kāi)劑：正己烷/EA=3/7，加2 滴冰醋酸）。

2.2 分離纈沙坦甲酯異構(gòu)體

確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至10℃～15℃，攪拌2 h，抽濾，濾餅用少量甲醇洗滌，抽干，濾餅濕重約70 g～100 g（纈沙坦甲酯和纈沙坦甲酯異構(gòu)體約各占50%），作為固廢處理。濾液減壓濃縮烘干，殘留物加入甲苯300mL，于30℃～35℃攪拌至全溶，于30℃～35 ℃攪拌10 h 后取樣過(guò)濾，濾液用HPLC 檢測(cè)纈沙坦甲酯異構(gòu)體含量，每2 h 檢測(cè)一次，直至纈沙坦甲酯異構(gòu)體質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1.0%。抽濾，濾餅作為固廢處理，濾液用于下一步反應(yīng)。

2.3 水解反應(yīng)

步驟2.2 中的甲苯溶液加入事先配制好的氫氧化鈉溶液（水300 mL，氫氧化鈉30 g），30 ℃～35 ℃下攪拌4 h 后，取有機(jī)相和水相分別為V（正己烷）∶V（EA）=3∶7，加2 滴冰醋酸，直至纈沙坦甲酯斑點(diǎn)消失。

2.4 后處理

靜置分相，分出水相，加入乙酸乙酯500 mL，用鹽酸將體系的pH 值調(diào)至2～3；分相，水相用300 mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯，用適量無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮干，加入300 mL 乙酸乙酯重結(jié)晶，過(guò)濾、烘干，得纈沙坦70 g～90 g，質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由于不同批次的纈沙坦結(jié)晶母液中含有的纈沙坦及其手性異構(gòu)體總量和兩者之間的比例不盡相同，所以采用不同批次纈沙坦結(jié)晶母液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所得收率差距較大，但所得纈沙坦質(zhì)量基本一致，詳見(jiàn)表1。

表1 樣品質(zhì)量情況表

4 結(jié)果討論

1）實(shí)驗(yàn)步驟2.1 中所得的固體再用甲醇重結(jié)晶，析出的固體中纈沙坦甲酯和纈沙坦甲酯異構(gòu)體仍約各占50%，即無(wú)法用現(xiàn)有方法進(jìn)行分離。

2）在纈沙坦結(jié)晶母液中含有的纈沙坦及其手性異構(gòu)體總量一定的前提下，纈沙坦與纈沙坦異構(gòu)體的比值越高，對(duì)應(yīng)所得的回收收率越高。

3）用本文介紹的方法回收得到的纈沙坦質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，但與常規(guī)生產(chǎn)得到的纈沙坦相比仍略有差距，經(jīng)過(guò)一次精制后，質(zhì)量會(huì)與正常生產(chǎn)得到的纈沙坦相當(dāng)。

4）如果步驟2.1 中纈沙坦甲酯異構(gòu)體分離的比較完全，步驟2.2 中可能不會(huì)有固體析出。