嚴(yán)杰，沈青

(解放軍第一一七醫(yī)院 呼吸科，浙江 杭州 310004)

阿托伐他汀聯(lián)合丹參多酚治療慢阻肺合并肺動脈高壓患者的臨床效果

嚴(yán)杰Δ，沈青

(解放軍第一一七醫(yī)院 呼吸科，浙江 杭州 310004)

目的 評價(jià)阿托伐他汀聯(lián)合丹參多酚治療慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)合并肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)的臨床療效及對血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor -1 alpha, HIF-1α)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)、腎上腺髓質(zhì)素(adrenal medulla, ADM)的影響。方法 選擇30例COPD合并PH患者隨機(jī)分成2組，各15例。2組均予常規(guī)治療，包括休息、持續(xù)低流量吸氧、積極抗感染、止咳祛痰、舒張氣管、糾正水電解質(zhì)平衡等。對照組予阿托伐他汀鈣片20 mg口服，1次/天 。觀察組予阿托伐他汀鈣片20 mg口服，1次/天；丹參多酚200 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜脈滴注，1次/天。療程均為10 d。分別于治療前、后檢測6 min步行距離(6 MWD)、血流動力學(xué)參數(shù)[包括肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、心輸出量(cardiac output，CO)、右心室舒張末壓(right ventricular end diastolic pressure，RVEDP)]和血清HIF-1α、ET-1、ADM水平。結(jié)果 經(jīng)治療后，2組6MWD、PASP、CO、RVEDP均較同組治療前明顯改善，觀察組較對照組改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)治療后，2組HIF-1α、ET-1均較同組治療前明顯降低，而ADM均較同組治療前明顯升高(P<0.05)。觀察組和對照組比較，HIF-1α、ET-1均明顯降低，而ADM明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 阿托伐他汀聯(lián)合丹參多酚可顯著降低COPD合并PH患者的肺動脈壓力，提高運(yùn)動耐量，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HIF-1α、ET-1、ADM的表達(dá)有關(guān)。

慢性阻塞性肺疾??；肺動脈高壓；缺氧誘導(dǎo)因子-1α；內(nèi)皮素-1；腎上腺髓質(zhì)素

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是以氣流受限不完全可逆為特點(diǎn)的疾病。COPD急性加重期主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)受損，可同時(shí)伴有全身炎癥反應(yīng)，病情遷延反復(fù)可導(dǎo)致心肺功能不全，嚴(yán)重影響患者勞動能力和生活質(zhì)量[1]。隨著人口老齡化和空氣污染加劇，COPD發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是COPD患者的常見并發(fā)癥，COPD合并PH為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，可顯著增加病死率[4]。如早期對肺動脈壓力進(jìn)行有效控制，可顯著改善患者癥狀和預(yù)后[5]。目前，COPD合并PH尚無特效治療方法[6]。本研究旨在評估阿托伐他汀聯(lián)合丹參多酚治療COPD合并PH的臨床療效及對血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor -1 alpha, HIF-1α)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)、腎上腺髓質(zhì)素(adrenal medulla, ADM)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月～2015年12月就診于解放軍第一一七醫(yī)院的COPD合并PH患者30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD診斷[7]；符合PH診斷[8]，即右心導(dǎo)管測量靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)≤15 mmHg；年齡18～70歲；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近6月內(nèi)服用內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列腺素衍生物、5-磷酸二酯酶抑制劑或其他血管擴(kuò)張劑者；合并肺癌等惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重肝腎功能異常者；不能完成6 min步行距離(6MWD)檢查者。2組患者在年齡、性別、病程等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究經(jīng)解放軍第一一七醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：將30例患者用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各15例。2組均予常規(guī)治療，包括休息、持續(xù)低流量吸氧、積極抗感染、止咳祛痰、舒張氣管、糾正水電解質(zhì)平衡等。對照組予以阿托伐他汀鈣片(國藥準(zhǔn)字H20051407，輝瑞制藥有限公司)20 mg口服，1次/天 。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，予以丹參多酚(國藥準(zhǔn)字Z20110011，天津天士力之驕藥業(yè)有限公司)200 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜脈滴注，1次/天。療程均為10 d。

1.2.2 療效評價(jià)：所有患者治療前、后均接受如下檢測：參考標(biāo)準(zhǔn)方法[9]進(jìn)行6MWD。參考文獻(xiàn)[10]進(jìn)行超聲心動圖及血流動力學(xué)指標(biāo)檢測，包括：肺動脈收縮壓(PASP)、心輸出量(CO)、右心室舒張末壓(RVEDP)。

1.2.3 血清學(xué)指標(biāo)的檢測：晨起空腹抽取外周靜脈血5 mL，離心取血清，-70 ℃凍存?zhèn)錅y。采用酶聯(lián)免疫(ELISA)法測定血清中HIF-1α、ET-1、ADM水平，按照試劑盒說明書操作。HIF-1α小鼠抗人單克隆抗體(BM0912)、ET-1小鼠抗人單克隆抗體(BM1888)、ADM兔抗人多克隆抗體(BA0630)試劑盒均購至武漢博士德生物科技公司。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料的比較 2組患者在年齡、性別、病程、原發(fā)病等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 2組一般資料的比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 2組6MWD、血流動力學(xué)指標(biāo)的比較 經(jīng)治療后，2組6MWD、PASP、CO、RVEDP均較同組治療前明顯改善，觀察組較對照組改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組6MWD、血流動力學(xué)和血清學(xué)指標(biāo)的比較±s)Tab.2 Comparison of 6MWD, hemodynamics and serological indexes between two ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組血清學(xué)指標(biāo)的比較 經(jīng)治療后，2組HIF-1α、ET-1均較同組治療前明顯降低，而ADM均較同組治療前明顯升高。觀察組和對照組比較，HIF-1α、ET-1均明顯降低，而ADM明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清學(xué)指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of serological indexes between two ±s，ng/L)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

COPD的主要危險(xiǎn)因素包括吸煙、職業(yè)性粉塵、環(huán)境污染、感染及遺傳等[11]。COPD合并PH由多因素共同作用所致，缺氧導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、代謝和結(jié)構(gòu)的改變是PH發(fā)病的始動因素，而血管內(nèi)皮受損可進(jìn)一步導(dǎo)致缺氧相關(guān)神經(jīng)體液因子和血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放異常，血管收縮和舒張因子失衡，最終外周肺血管阻力升高[12]。HIF-1α是機(jī)體缺氧反應(yīng)中關(guān)鍵的核轉(zhuǎn)錄因子，并可在調(diào)控ET-1、ADM的表達(dá)，參與PH形成過程中血管收縮和重塑[13]。ET-1為內(nèi)皮細(xì)胞過度激活或損傷產(chǎn)生的肽類激素，具有強(qiáng)大的收縮血管和促進(jìn)血管重塑的作用[14]。過表達(dá)的ET-1和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞上ET-B受體結(jié)合，可生產(chǎn)大量氧自由基，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化損害，形成惡性循環(huán)而加重肺動脈高壓[15]。缺氧可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞生產(chǎn)ADM，為循環(huán)中ADM的重要來源。ADM可降低肺血管阻力，對維持肺循環(huán)穩(wěn)定、緩解肺動脈壓力增高有一定的保護(hù)意義[16]。

臨床上除了積極控制感染、糾正缺氧、改善微循環(huán)等常規(guī)措施外，擴(kuò)張肺血管、減輕肺血管重構(gòu)、抑制肺小血管內(nèi)微血栓形成則是治療COPD合并PH的關(guān)鍵。他汀類藥物選擇性作用于羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，能顯著減少膽固醇的合成進(jìn)而調(diào)節(jié)脂代謝，同時(shí)還能通過抗氧化、抗凝、抗炎、改善肺功能、改善心肌重構(gòu)等多條途徑發(fā)揮血管保護(hù)作用[17]。COPD在中醫(yī)屬于“肺脹”、“喘證”，病機(jī)是氣虛、淤血、痰濁，治療上應(yīng)“理氣化瘀”、“益氣固本”、“清化痰濁”。 丹參多酚是從丹參中提取的有效成分，能改善血流動力學(xué)、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂代謝和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[18]。

本研究結(jié)果顯示，常規(guī)治療加用阿托伐他汀可明顯地降低肺動脈壓力，提高運(yùn)動耐量。研究顯示，他汀類藥物可治療和預(yù)防肺動脈高壓，延緩肺功能的惡化和降低病死率[19]。本研究中，阿托伐他汀聯(lián)合丹參多酚能更顯著地降低肺動脈壓力，提高運(yùn)動耐量。進(jìn)一步研究顯示，阿托伐他汀聯(lián)合丹參多酚能顯著地降低血清HIF-1α的表達(dá)水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)縮血管隱因子ET-1和舒血管因子ADM的表達(dá)。研究顯示，COPD合并PH患者的HIF-1αmRNA及蛋白表達(dá)均顯著升高[20]。研究顯示，丹參多酚可降低血清ET-1水平，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能[21]。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合丹參多酚可顯著降低COPD合并PH患者的肺動脈壓力，提高運(yùn)動耐量，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HIF-1α、ET-1、ADM的表達(dá)有關(guān)。

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(編校：席大力)

Clinical efficacy of atorvastatin and salvia miltiorrhiza polyphenols in COPD combined with PH

YAN JieΔ，SHEN Qing

(Department of Respiratory Diseases, The 117th Hospital of PLA, Hangzhou 310004, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of atorvastatin combined with salvianolate in treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) complicated with pulmonary arterial hypertension (PH) , and its influence on hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF-1α), endothelin-1 (ET-1), adrenomedullin (ADM) in serum.Methods30 cases of COPD patients with PH were randomly divided into 2 groups, each of 15 cases. The two groups were given conventional treatment, including rest, continuous low flow oxygen, anti infection, relieving cough and phlegm, relaxing tracheal, correcting water and electrolyte balance. Control group was

Atorvastatin Calcium Tablets 20 mg orally, once daily. Observation group was received Atorvastatin Calcium Tablets 20 mg once daily, once daily; salvianolic 200 mg+0.9% sodium chloride solution 250 mL, intravenous drip, once daily. The course of treatment was 10 d. Before and after treatment, 6 min walking distance(6 MWD) and hemodynamic parameters were detected, including pulmonary artery systolic blood pressure (PASP), cardiac output (CO), right ventricular end diastolic pressure (RVEDP) , and HIF-1, ET-1 and ADM level in serum.ResultsAfter treatment, 6MWD, PASP, CO, RVEDP of the two groups were significantly improved compared with the same group before treatment. But compared with control group, observation group was improved significantly, the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment, HIF-1 alpha, ET-1 of the two groups were significantly lower than the same group before treatment, but ADM were significantly increaser(P<0.05). Compared with control group, HIF-1 alpha, ET-1 of observation group were significantly decreased, while the ADM was significantly increased, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionAtorvastatin combined with salvia miltiorrhiza polyphenols can significantly reduce the pulmonary artery pressure in patients with COPD and PH, increase exercise tolerance, and its mechanism maybe related to the regulation of the expressions of HIF-1, ET-1 and ADM.

chronic obstructive pulmonary diseases; pulmonary hypertension; hypoxia inducible factor -1 alpha; endothelin -1; adrenal medulla

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.016

嚴(yán)杰，通信作者，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸病學(xué)，E-mail：y8330576177@163.com。

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