胡先保，鄭翔，朱軍，朱國飛

(1.臨海市第一人民醫(yī)院 麻醉科，浙江 臨海 317000；2.臨海市第一人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，浙江 臨海 317000)

不同年齡、性別的肝功能不全患者靶控輸注順苯磺酸阿曲庫胺的藥效及藥代學(xué)研究

胡先保1Δ，鄭翔1，朱軍1，朱國飛2

(1.臨海市第一人民醫(yī)院 麻醉科，浙江 臨海 317000；2.臨海市第一人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，浙江 臨海 317000)

目的 分析研究不同年齡、性別肝功能不全患者對(duì)靶控輸注順苯磺酸阿曲庫胺藥效及藥代學(xué)的影響。方法 將160例行擇期全麻手術(shù)的肝功能不全患者根據(jù)年齡及性別分為4組，每組40例：A組(年齡≥65歲、男性)，B組(年齡≥65歲、女性)，C組(年齡<65歲、男性)，D組(年齡<65歲、女性)。單次給予2倍ED95順苯磺酸阿曲庫胺，比較藥效學(xué)指標(biāo)及藥代學(xué)參數(shù)。結(jié)果 4組患者阻滯起效時(shí)間、阻滯維持時(shí)間、臨床作用時(shí)間T25%、體內(nèi)作用時(shí)間T95%、肌松恢復(fù)指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)前及術(shù)后24h，4組患者肝功能指標(biāo)(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、膽紅素)及腎功能指標(biāo)(肌酐、尿素氮)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4組患者血漿中待測(cè)物達(dá)峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、藥時(shí)曲線下面積、消除半衰期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 對(duì)于肝功能不全患者，靶控輸注順苯磺酸阿曲庫胺進(jìn)行全身麻醉手術(shù)時(shí)，可以不考慮年齡、性別。

順苯磺酸阿曲庫胺；肝功能不全；年齡；性別；藥效學(xué)；藥代學(xué)

臨床認(rèn)為，理想的骨骼肌松弛劑應(yīng)具備代謝不依賴肝腎功能、無組胺釋放、起效時(shí)間盡可能短等特性，阿曲庫胺在大劑量時(shí)可誘發(fā)組織胺是限制其臨床使用的主要因素之一，而文獻(xiàn)報(bào)道[1-2]，順苯磺酸阿曲庫胺作為阿曲庫胺的同分異構(gòu)體，對(duì)于健康肝腎功能正常的全麻患者，未有組胺釋放的征象，且年齡、性別差異對(duì)藥效無影響，但是對(duì)于肝腎功能不全患者未見報(bào)道，本研究選取160例行擇期全麻手術(shù)的肝功能不全患者為研究對(duì)象，分析研究不同年齡、性別肝功能不全患者對(duì)靶控輸注順苯磺酸阿曲庫胺藥效及藥代學(xué)的影響，旨在為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月～2016年10月臨海市第一人民醫(yī)院接收的160例行擇期全麻手術(shù)的肝功能不全患者(ASA分級(jí)I-III級(jí))為研究對(duì)象，男性80例，女性80例，年齡26～78歲，平均年齡(49.5±12.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①知情同意，簽署知情同意書；②年齡18～80歲；③肝功能分級(jí)(Child-Pugh法)為B級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肺腎功能不全或者嚴(yán)重凝血功能異常者；②原有影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)疾病或插管條件不好者；③對(duì)本實(shí)驗(yàn)藥物過敏者；④精神疾病患者。

根據(jù)年齡及性別分為4組，每組40例：A組(年齡≥65歲、男性)，B組(年齡≥65歲、女性)，C組(年齡<65歲、男性)，D組(年齡<65歲、女性)。A組體重指數(shù)20.3～25.9 kg/m2，平均體重指數(shù)(23.1±1.38)kg/m2，手術(shù)時(shí)間52～91 min，平均(67.2±10.4)min，術(shù)中出血量164～307 mL，平均(231.8±60.5)mL。B組體重指數(shù)20.5～25.7 kg/m2，平均體重指數(shù)(23.4±1.06)kg/m2，手術(shù)時(shí)間57～89 min，平均(67.8±9.58)min，術(shù)中出血量172～303 mL，平均(233.1±57.2)mL。C組體重指數(shù)20.5～26.1 kg/m2，平均體重指數(shù)(23.4±1.12)kg/m2，手術(shù)時(shí)間56～89 min，平均(67.4±9.82)min，術(shù)中出血量171～312 mL，平均(234.4±59.5)mL。D組體重指數(shù)20.7～25.9 kg/m2，平均體重指數(shù)(23.2±1.12)kg/m2，手術(shù)時(shí)間59～94 min，平均(67.2±9.65)min，術(shù)中出血量169～307 mL，平均(233.9±58.1)mL。4組患者體重指數(shù)、手術(shù)時(shí)間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 麻醉誘導(dǎo)方法：術(shù)前禁食12 h，禁水6 h，均采用氣管插管靜脈復(fù)合全身麻醉，入手術(shù)室后開放外周靜脈通路，給予咪唑安定(印度蘭伯西制藥有限公司，H20040047)0.015 mg/kg、芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42022076)5 μg/kg、順苯磺酸阿曲庫胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060869)0.15 mg/kg，完成氣管內(nèi)插管后機(jī)械通氣，潮氣量設(shè)定為8～10 mL/kg，吸呼比設(shè)定為1:2。麻醉誘導(dǎo)成功后開始手術(shù)。術(shù)中麻醉維持方法：采用腦電雙頻指數(shù)工監(jiān)測(cè)麻醉深度，各組研究期間維持同等麻醉深度(BIS值40～50)，麻醉平穩(wěn)后分別單次給予2倍ED95順苯磺酸阿曲庫胺。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法：藥效學(xué)指標(biāo)：記錄各組注入順式阿曲庫按后阻滯起效時(shí)間(肌松藥注畢至T1開始為0的時(shí)間)、阻滯維持時(shí)間(肌松藥注畢至T1恢復(fù)到5%的時(shí)間)、臨床作用時(shí)間T25%(肌松藥注畢至T1恢復(fù)到25%的時(shí)間)、體內(nèi)作用時(shí)間T95%(肌松藥注畢至T1恢復(fù)到95%的時(shí)間)、肌松恢復(fù)指數(shù)RI(T1從25%恢復(fù)至75%的時(shí)間)。檢測(cè)術(shù)后24 h各組患者的肝腎功能指標(biāo)：采取空腹肘靜脈血3 mL，常溫靜置40 min～1h；4000 r/min離心取血清，-80 ℃存儲(chǔ)；采用全自動(dòng)生化分析儀(PUZS-300，普朗醫(yī)療器械公司)檢測(cè)肝功能指標(biāo)(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、膽紅素)及腎功能指標(biāo)(肌酐、尿素氮)。

藥代學(xué)指標(biāo)：于停止輸注后1、5、10、20、30、45 min及1、2、4、8 h采取空腹肘靜脈血1 mL，乙二胺四乙酸抗凝，保存于4 ℃下靜置0.5 h后常規(guī)離心，轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心10 min，上清液保存于-80 ℃下待測(cè)。HPLC法測(cè)定順苯磺酸阿曲庫胺血藥濃度，應(yīng)用DAS 2.1 軟件計(jì)算相關(guān)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Cmax(血漿中待測(cè)物達(dá)峰濃度)、Tmax(達(dá)峰時(shí)間)、 AUC(藥時(shí)曲線下面積)、T1/2(消除半衰期)。

2 結(jié)果

2.1 4組肌松效應(yīng)比較 4組患者阻滯起效時(shí)間、阻滯維持時(shí)間、臨床作用時(shí)間T25%、體內(nèi)作用時(shí)間T95%、肌松恢復(fù)指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 4組肌松效應(yīng)比較Tab.1 Comparison of muscle relaxation among four ±s，min)

2.2 4組患者術(shù)后24 h肝腎功能指標(biāo)比較 4組術(shù)前肝腎功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后24 h，4組肝腎功能指標(biāo)比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 4組手術(shù)前后各項(xiàng)肝腎功能指標(biāo)比較±s)Tab.2 Comparison of liver function before and after operation among four ±s)

2.3 4組患者順苯磺酸阿曲庫胺藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較 4組患者Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞、T1/2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 4組患者順苯磺酸阿曲庫胺藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較±s)Tab.3 Comparison of pharmacokinetic parameters of cisatracurium among four ±s)

3 討論

麻醉是外科手術(shù)中必不可少的環(huán)節(jié)，也是鎮(zhèn)痛的主要手段之一。順苯磺酸阿曲庫胺作為一種骨骼肌松弛劑，具有松弛骨骼肌、便于氣管插管及機(jī)械通氣進(jìn)行等作用，且相較于阿曲庫胺，具有活性強(qiáng)、對(duì)心血管系統(tǒng)影響小、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是全麻手術(shù)中使用最為廣泛的輔助藥物，已被用于老年危重患者、嬰幼兒等特殊人群。 研究表明[3]，順苯磺酸阿曲庫胺等骨骼肌松弛劑用于全身麻醉的患者時(shí)，其藥效學(xué)受給藥劑量、給藥方式、體質(zhì)量、種族等多種因素影響，如體質(zhì)量差異會(huì)改變藥物的分布容積、組織分布等，進(jìn)而影響作用效果[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，女性患者較男性患者有較高的機(jī)體脂肪含量，老年患者相較于中青年中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性改變、體液總量的減少，會(huì)影響用藥后藥物的分布容積，使得老年及女性人群在麻醉過程中容易出現(xiàn)血液流變學(xué)指標(biāo)波動(dòng)大等意外情況[6-7]。因此，研究各種因素對(duì)順苯磺酸阿曲庫胺的藥效學(xué)及藥代學(xué)影響，有助于指導(dǎo)臨床用藥。

目前，臨床上關(guān)于肝腎功能正?；颊吣挲g、性別對(duì)順苯磺酸阿曲庫胺的藥效學(xué)及藥代學(xué)影響已有報(bào)道，但是研究表明[3]，肝腎功能不全患者，其肌松藥物代謝更容易受各種因素影響。本研究選取肝功能不全患者為研究對(duì)象，對(duì)此進(jìn)行初步探討，結(jié)果顯示：4組患者阻滯起效時(shí)間、阻滯維持時(shí)間、臨床作用時(shí)間T25%、體內(nèi)作用時(shí)間T95%、肌松恢復(fù)指數(shù)及肝腎功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示性別、年齡對(duì)順苯磺酸阿曲庫胺在肝功能不全患者肌肉松弛中的作用影響較小。此外，4組患者Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞、T1/2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，肝功能不全患者，在使用順苯磺酸阿曲庫胺時(shí)可以不考慮年齡、性別。進(jìn)一步分析不同年齡、性別肝功能不全患者對(duì)靶控輸注順苯磺酸阿曲庫胺藥效及藥代學(xué)的影響較小的可能機(jī)制：順式阿曲庫胺在人體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)和分布均符合二室模型,由于其相對(duì)大的分子量和高極性,穩(wěn)態(tài)下分布容積小，同時(shí)進(jìn)入體內(nèi)77%的順式阿曲庫胺在生理pH值及體溫下經(jīng)Hofmann途徑降解消除，而Hofmann途徑是一種非器官依賴方式，不依賴機(jī)體器官功能狀態(tài)，此外，通過器官依賴途徑排泄的順式阿曲庫胺主要以原型經(jīng)腎臟排泄[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]，吸入麻醉藥、氨基糖苷類和多粘菌素類抗生素與肌松藥之間存在著十分明顯的協(xié)同作用，會(huì)影響其藥效及藥代學(xué)參數(shù)評(píng)價(jià)，本研究中納入對(duì)象采用咪唑安定、芬太尼進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)及維持，同時(shí)所有患者均未使用對(duì)其有影響的上述抗生素，盡可能控制和均衡了除年齡、性別以外的其他因素，能夠更為客觀地反映順苯磺酸阿曲庫胺的藥效學(xué)及藥代學(xué)特征。目前，順苯磺酸阿曲庫胺在嬰幼兒全身麻醉中使用也較為廣泛[10]，但是本研究中納入對(duì)象為中青年及老年人群，未對(duì)嬰幼兒人群進(jìn)行研究，具有一定的局限性，且樣本量較少，臨床應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

綜上所述，對(duì)于肝功能不全患者，靶控輸注順苯磺酸阿曲庫胺進(jìn)行全身麻醉手術(shù)時(shí)，可以不考慮年齡、性別。

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(編校：席大力 王儼儼)

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of target controlled infusion of atracurium besylate on liver function of different age and gender

HU Xian-bao1Δ, ZHENG Xiang1, ZHU Jun1, ZHU Guo-fei2

(1.Department of Anesthesiology, Linhai First People’s Hospital, Linhai 317000, China; 2.Clinical Laboratory,Linhai First People’s Hospital, Linhai 317000, China)

ObjectiveTo analyze the effects of different age and gender on the efficacy and pharmacokinetics of the target controlled infusion of atracurium besylate on liver dysfunction.Methods160 case of patients with liver dysfunction and undergoing elective general anesthesia operation were divided into four groups according to their age and gender, 40 cases in each group: group A (age ≥65 years old, male), group B (age ≥65 years old, female), group C (age< 65 years old, male), group D (age<65 years old, female). The patients

one-time double dose ED95atracurium besylate, pharmacodynamic indexes and pharmacokinetic parameters were compared.ResultsThe four groups of patients with block onset time, block maintenance time, clinical duration of T25%,invivorole time T95%, muscle relaxation recovery index were compared, the difference was not statistically significant. The preoperative and postoperative 24h, four groups of patients with liver function (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, albumin, bilirubin) and renal function (creatinine, urea nitrogen) were compared, the difference was not statistically significant. There was no significant difference between the four groups in the plasma concentrations of the substance to be measured, the peak time, the area under the curve and the elimination half lives.ConclusionFor the patients with liver dysfunction, the target controlled infusion of atracurium besylate in general anesthesia operation, gender and age were not considered.

atracurium besylate; liver dysfunction; age; gender; pharmacodynamics; pharmacokinetics

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.056

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研基金項(xiàng)目A類(2015ZYC-A113)

胡先保，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：麻醉治療學(xué)，E-mail：hxbzjzj@163.com。

R614.2；R969.1；S481.9

A