孟亞鋒，范春雨，劉　錦

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鹽酸替羅非班治療非ST段抬高型ACS的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

孟亞鋒，范春雨，劉錦

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(太原 030001)

摘要：目的評(píng)價(jià)鹽酸替羅非班治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征的有效性及安全性。方法利用計(jì)算機(jī)檢索至2015年9月Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫、Embase 、Pubmed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、CBM等中英文數(shù)據(jù)庫，收集鹽酸替羅非班早期藥物保守治療NSTE-ACS的隨機(jī)對照試驗(yàn)。由兩位研究者按照所制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量后，應(yīng)用RevMan 5.0 軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入11篇文獻(xiàn)，6 483例病人。Meta分析顯示：與對照組相比，鹽酸替羅非班可以降低住院期間(1周內(nèi))復(fù)合心血管事件的發(fā)生率[OR=0.42，95%CI(0.29，0.61)，P<0.000 01]；并且可以降低治療后30 d復(fù)合心血管事件發(fā)生率[OR=0.46，95%CI(0.31，0.67)，P<0.000 01]；試驗(yàn)組出血發(fā)生率高于對照組[OR=1.49，95%CI(1.12，1.98)，P=0.006]。結(jié)論與常規(guī)藥物相比，加用替羅非班對治療NSTE-ACS病人效果會(huì)更好，但會(huì)增加病人的出血風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：非ST段抬高型急性冠脈綜合征；急性非ST段抬高型心肌梗死；替羅非班；急性冠脈綜合征

非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，該病在臨床上比較多見，占ACS發(fā)病總?cè)藬?shù)的3/4。NSTE-ACS并發(fā)癥發(fā)生率及病死率均較高，其發(fā)生發(fā)展與血小板的聚集密切相關(guān)，早期充分的抗血小板治療具有十分重要意義。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的問世，是抗血小板治療的一個(gè)重大突破，替羅非班作為最早應(yīng)用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑之一，通過作用于血小板聚集的最終共同通路，從而達(dá)到最大程度的抗血小板聚集作用。在氯吡格雷和新型抗血小板治療時(shí)代，常規(guī)早期應(yīng)用GPI及其與雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)聯(lián)合能否進(jìn)一步獲益，尚存爭論。本研究希望通過利用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對早期藥物保守治療的NSTE-ACS病人應(yīng)用鹽酸替羅非班的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)估，以期對沒有條件行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)的醫(yī)院早期應(yīng)用替羅非班提供更可靠的依據(jù)[1]。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)，語種限中英文。研究對象：非ST段抬高型ACS病人。干預(yù)措施：試驗(yàn)組在常規(guī)治療(雙抗聯(lián)合低分子肝素抗凝)的基礎(chǔ)上早期靜脈內(nèi)給予替羅非班治療，對照組給予常規(guī)治療。結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)，住院期間(1周內(nèi))及治療后30 d復(fù)合心血管事件發(fā)生率，包括頑固性心肌缺血、急性心肌梗死、心源性猝死等事件。②次要結(jié)局指標(biāo)，出血事件發(fā)生率。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法提取試驗(yàn)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④ST段抬高型心肌梗死。

1.2文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫、Embase 、Pubmed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、CBM等中英文數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為1995年—2015年。中文檢索詞：替羅非班；急性冠脈綜合征(ACS)；急性非ST段抬高型心肌梗死；不穩(wěn)定型心絞痛；非ST段抬高型ACS；隨機(jī)對照試驗(yàn)。英文檢索詞包括： tirofiban、acute coronary syndrome、non-ST-elevation acute coronary syndrome、non-ST-segment elevation myocardial infarction、unstable anginapectoris、random allocation。

1.3文獻(xiàn)的篩選、資料提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，并對所納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，可通過討論解決或由第三方協(xié)助裁決。采用自制的表格來提取資料，提取內(nèi)容包括：題目、作者、期刊、發(fā)表時(shí)間、研究對象(試驗(yàn)組和對照組基線資料)、研究類型、干預(yù)措施、主要及次要結(jié)局指標(biāo)，并對所納入研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析：首先用χ2 檢驗(yàn)對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1，并結(jié)合I2值判斷異質(zhì)性的大小。P>0.1 且I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；P≤0.1和(或)I2≥50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若I2>75%，不進(jìn)行合并，僅行描述性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢出文獻(xiàn)共468篇，通過閱讀題目和摘要，排除404篇，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入11篇文獻(xiàn)，其中國內(nèi)文獻(xiàn)6篇，外文文獻(xiàn)5篇，共6 483例病人。

2.2納入研究的基線特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)(見表1、表2)

表1　納入研究的基線特征

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1住院期間(1周內(nèi))復(fù)合心血管事件發(fā)生率共納入7篇[2-6，10-11]文獻(xiàn)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.67)，采用固定效應(yīng)模型分析示，試驗(yàn)組在住院期間(1周內(nèi))復(fù)合心血管事件發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.42，95%CI(0.29，0.61)，P<0.000 01]。詳見圖1。

圖1　兩組住院期間復(fù)合心血管事件發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.230 d后復(fù)合終點(diǎn)心血管事件發(fā)生率共納入10篇[2-3，7-12]文獻(xiàn)，分析顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2=67%，P=0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，試驗(yàn)組的30 d復(fù)合心血管事件發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.46，95%CI(0.31，0.67)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2　兩組治療30 d復(fù)合心血管事件發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.3其他出血事件共有9篇[3-9，11-12]文獻(xiàn)報(bào)道了出血情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.63)，采用固定效應(yīng)模型分析顯示，試驗(yàn)組的其他出血事件發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.49，95%CI(1.12，1.98)，P=0.006]。詳見圖3。

圖3　兩組其他出血事件發(fā)生率比較的Meta分析

3討論

NSTE-ACS病理特征為不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊破裂或糜爛基礎(chǔ)上血小板聚集，并發(fā)血栓形成、冠脈痙攣收縮、微血管栓塞導(dǎo)致急性或亞急性心肌缺氧的減少和缺血加重。目前許多發(fā)展中國家以及國內(nèi)許多基層醫(yī)院尚不具備開展急診PCI技術(shù)，因此對于不能行介入治療的病人(心源性休克、冠脈病變嚴(yán)重適合搭橋等)或不愿行介入治療的病人(經(jīng)濟(jì)條件等原因)，充分的抗血小板治療成為關(guān)鍵，是非ST段抬高型ACS治療中的一個(gè)重要內(nèi)容。其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療以及肝素抗凝治療在ACS病人中，無論在國內(nèi)、國外都已作為常規(guī)治療。但其抗血小板效果有時(shí)較差，另有一些病人對雙聯(lián)抗血小板易產(chǎn)生藥物抵抗，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是抗血小板治療中的一個(gè)重要里程碑。它是繼環(huán)氧化酶抑制劑、血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑之后進(jìn)入臨床的新一代抗血小板藥物，其抗血小板作用更大，鹽酸替羅非班就是其中一種特異性的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑[13]。本研究通過采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的原則，使用Meta分析對鹽酸替羅非班在NSTE-ACS病人中早期應(yīng)用的有效性及安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，總體結(jié)果表明，無論在住院期間(1周內(nèi))還是治療后30 d，試驗(yàn)組所致的復(fù)合心血管事件發(fā)生率均低于對照組，這說明在早期應(yīng)用替羅非班對治療NSTE-ACS病人是有效的，但出血發(fā)生率相比于對照組有所增加。

但本研究也有一定的局限性：只檢索了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未檢索灰色文獻(xiàn)，存在選擇性偏倚的可能；納入的文獻(xiàn)中，只有1篇不清楚是否采用了雙盲，其余10篇均應(yīng)用了雙盲，但具體的分配隱藏并不清楚，這樣可能會(huì)對結(jié)果的真實(shí)性及可靠性產(chǎn)生影響；納入的11篇文獻(xiàn)中，其中有7篇對試驗(yàn)組和對照組的基線資料進(jìn)行了一致性分析，其余4篇數(shù)據(jù)不全或未提供基線資料；納入的6篇中文文獻(xiàn)中，有4篇樣本量偏小，并且受醫(yī)院整體科研水平影響，可能會(huì)影響研究實(shí)施質(zhì)量，從而影響結(jié)論論證強(qiáng)度。此外，由于替羅非班強(qiáng)效的抗血小板作用，再加上與雙抗聯(lián)用，臨床醫(yī)生較多擔(dān)心的還是其出血問題，共有9篇文獻(xiàn)報(bào)道了出血情況，這里的出血主要指口腔出血、皮膚瘀斑、便血、血尿等，由于部分研究納入的數(shù)據(jù)不夠完善，不能進(jìn)行亞組分析，對出血事件也不能進(jìn)一步分析。

綜上所述，鹽酸替羅非班作為國內(nèi)唯一的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，與常規(guī)抗血小板及抗凝藥物聯(lián)用，能夠降低NSTE-ACS病人復(fù)合心血管事件(頑固性心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心源性猝死)發(fā)生率及死亡率，改善病人預(yù)后，療效肯定，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，觀察。由于本研究所納入的個(gè)別文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，結(jié)論論證強(qiáng)度有限，尤其是國內(nèi)需要更多的多中心、大規(guī)模、隨機(jī)雙盲、前瞻性對照試驗(yàn)，以獲取最佳證據(jù)來指導(dǎo)臨床治療。

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(本文編輯郭懷印)

通訊作者：范春雨，E-mail：fcy1964@126.com

中圖分類號(hào)：R541.4R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.028

文章編號(hào)：1672-1349(2016)11-1266-04

(收稿日期：2016-01-19)