陶　穎，姚　婷，王　夢

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193；2. 武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心，天津 300162)

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不同劑量長效促性腺激素釋放激素降調(diào)節(jié)對(duì)體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響

陶穎1,2，姚婷1,2，王夢1,2

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193；2. 武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心，天津 300162)

[摘要]目的探討長方案中不同劑量促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a，達(dá)菲林)降調(diào)節(jié)對(duì)體外受精-胚胎移植(IVF-ET)結(jié)局的影響。方法按GnRH-a劑量不同，將311例接受IVF-ET行長方案治療患者分為4組，其中A組47例達(dá)菲林劑量為0.8 mg，B組89例達(dá)菲林劑量為1 mg，C組99例達(dá)菲林劑量為1.1 mg，D組76例達(dá)菲林劑量為1.25 mg。比較4組超促排卵各參數(shù)[促性腺激素(Gn)使用時(shí)間、Gn用量、 HCG日內(nèi)膜厚度、HCG日內(nèi)膜形態(tài)、移植日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、MII率]及 IVF-ET結(jié)局。結(jié)果A、B、D組Gn使用時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但C組Gn使用時(shí)間明顯長于A組(P<0.05)；D組Gn用量明顯小于A、B、C組(P均<0.05)；B組移植日子宮內(nèi)膜厚度大于C、D組(P均<0.05)；B、C、D組獲卵數(shù)均明顯多于A組(P均<0.05)，且D組明顯多于B組(P<0.05)；A組ICSI受精率明顯高于C組和D組(P均<0.05)，2PN率明顯高于B、C、D組(P均<0.05)；D組妊娠率明顯高于A組(P<0.05)。4組其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論增加GnRH-a劑量不會(huì)明顯增加Gn用量，子宮內(nèi)膜厚度會(huì)維持在適宜的水平，妊娠率提高，獲得良好的妊娠結(jié)局。達(dá)菲林1.25 mg降調(diào)節(jié)結(jié)局優(yōu)于0.8 mg。

[關(guān)鍵詞]促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑；長方案；長效；體外受精-胚胎移植

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)方案中，由于長方案操作方便，且不用擔(dān)心黃體生成素(LH)峰提前出現(xiàn)，卵泡同步性好，患者子宮內(nèi)膜容受性好，目前作為主流方案廣泛應(yīng)用。既往國內(nèi)中心多采取短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長方案，但長效GnRH-a長方案與之相比優(yōu)勢在于單次注射降調(diào)藥物，縮短了患者注射降調(diào)藥物的時(shí)間，并且可以安排2～3名患者拼針，降低每位患者的治療費(fèi)用。近年長效GnRH-a在長方案IVF-ET中的確切作用已得到證實(shí)[1]，但長效GnRH-a長方案中其降調(diào)節(jié)劑量不盡相同，全量、半量、1/3量、1/4量、1/5量均有應(yīng)用。本研究觀察比較了不同劑量長效GnRH-a降調(diào)節(jié)對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2014年1—12月于武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心接受IVF助孕、采用GnRH-a長方案且鮮胚移植的患者311例，不孕年限1～19年，年齡21～47歲?；颊咦訉m發(fā)育正常，卵巢儲(chǔ)備功能正?；蚵殉哺叻磻?yīng)；排除免疫性不孕者，有嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者。按長效GnRH-a降調(diào)節(jié)劑量不同由低到高分為A、B、C、D組， 4組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腹圍、不孕時(shí)間、不孕原因比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

1.2降調(diào)節(jié)方案4組降調(diào)節(jié)時(shí)間均為黃體中期。月經(jīng)周期規(guī)律者，監(jiān)測排卵，排卵后1周降調(diào)節(jié)；月經(jīng)不規(guī)律者，給予避孕藥達(dá)英35或媽富隆口服，持續(xù)21 d,服至16～18 d時(shí)降調(diào)節(jié)。所用GnRH-a為醋酸曲普瑞林(商品名：達(dá)菲林，博福-益普生，法國)，A組給予達(dá)菲林0.8 mg肌注，B組給予達(dá)菲林1 mg肌注，C組給予達(dá)菲林1.1 mg肌注，D組給予達(dá)菲林1.25 mg肌注。

表1　4組一般情況比較

1.3超促排卵及IVF達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)(LH<5 mIU/mL，F(xiàn)SH<5 mIU/mL，E2<50 pg/mL，P<0.9 ng/mL，雙卵巢內(nèi)竇卵泡直徑<5 mm)后開始應(yīng)用促性腺激素(Gn)重組人促卵泡激素注射液(Gonal-F，商品名：果納芬，Merck Serono公司)或尿促卵泡素(HP,麗珠公司)112.5～300 IU，根據(jù)募集卵泡個(gè)數(shù)及血E2水平適當(dāng)增減Cun劑量，有3～5枚卵泡直徑達(dá)14 mm時(shí)加用尿促性素(HMG，麗珠公司)。優(yōu)勢卵泡2枚直徑達(dá)18 mm時(shí)停用Gn，當(dāng)日20:00注射絨促性素(HCG，麗珠公司)5 000～10 000 IU或艾澤250 μg(Serono公司)，36 h或37 h后行陰道超聲引導(dǎo)下卵泡穿刺，取卵后開始進(jìn)行黃體支持：黃體酮緩釋凝膠(商品名：雪諾同，Merck Serono公司)1支/d或黃體酮注射液(浙江仙琚制藥)40 mg/d肌注加地屈孕酮(雅培公司)20 mg 2次/d口服。取卵后72 h移植1～2枚優(yōu)質(zhì)胚胎。移植后14 d復(fù)診查血、尿HCG，移植后28 d行陰道B超檢查，宮內(nèi)見妊娠囊為臨床妊娠。

1.4觀察指標(biāo)比較4組超促排卵各參數(shù)(Gn使用時(shí)間、Gn用量、 HCG日內(nèi)膜厚度、HCG日內(nèi)膜形態(tài)、移植日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、MII卵率)及 IVF-ET結(jié)局。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)錄入SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用方差分析，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.14組超促排卵各參數(shù)比較A、B、D組Gn使用時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但C組Gn使用時(shí)間明顯長于A組(P<0.05)；D組Gn用量明顯小于A、B、C組(P均<0.05)；B組移植日子宮內(nèi)膜厚度大于C、D組(P均<0.05)；B、C、D組獲卵數(shù)均明顯多于A組(P均<0.05)，且D組明顯多于B組(P<0.05)；其余指標(biāo)各組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.24組IVF-ET結(jié)局比較A組ICSI受精率明顯高于C組和D組(P均<0.05)，2PN率明顯高于B、C、D組(P均<0.05)；D組妊娠率明顯高于A組(P<0.05)。其余指標(biāo)各組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

3討論

GnRH-a長方案由于卵泡發(fā)育同步化好，且不需擔(dān)心過早地出現(xiàn)LH峰，在大多數(shù)生殖中心中作為主導(dǎo)方案來使用。短效藥長方案與長效藥長方案各有其優(yōu)缺點(diǎn)：短效GnRH-a可收放自如，隨時(shí)調(diào)整用藥劑量，但需多次連續(xù)注射；長效GnRH-a注射后如出現(xiàn)降調(diào)節(jié)過度，只能后推Gn啟動(dòng)時(shí)間，但優(yōu)點(diǎn)是單次注射，患者痛苦小，且2～3名患者拼針，節(jié)省了治療費(fèi)用。長效GnRH-a降調(diào)節(jié)劑量國內(nèi)應(yīng)用范圍很廣，0.375～3.75 mg均有使用[2]。郜虹媛[3]總結(jié)了0.34 mg緩釋曲普瑞林長方案降調(diào)節(jié)，在Gn超促排卵后期加用CC，也可有效抑制LH峰，獲得較好的促排卵結(jié)局。理論上講，隨著GnRH-a劑量的增加，Gn使用時(shí)間會(huì)逐漸延長，但本研究中A、B、D組Gn使用時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組時(shí)間長于A組，A、C組竇卵泡數(shù)不同，C組卵巢儲(chǔ)備功能好于A組，對(duì)于相同的年齡、相同的BMI，使用不同劑量的降調(diào)節(jié)藥，C組對(duì)于垂體的抑制程度大于A組，故C組對(duì)于Gn的反應(yīng)不如A組靈敏，延長了Gn使用時(shí)間。已有文獻(xiàn)證實(shí)延遲Gn啟動(dòng)可縮短Gn使用時(shí)間，減少Gn用量[4]。

表2　4組超促排卵參數(shù)比較

注：①與A組比較，P<0.05 ；②與D組比較，P<0.05 ；③與B組比較，P<0.05。

表3　4組IVF-ET結(jié)局比較

注：①與A組比較，P<0.05。

GnRH-a長方案中，長效藥與短效藥相比劣勢在于Gn使用時(shí)間長及Gn用量大。Albuquerque等[5]的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也證實(shí)，長效藥與短效藥長方案臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率及卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而長效藥長方案Gn用量多于短效長方案，Gn使用時(shí)間明顯長于短效長方案?？梢酝茢嚅L效長方案之所以會(huì)有更多的Gn用量及更長的Gn使用時(shí)間，是因?yàn)閷?duì)于垂體有更強(qiáng)的抑制作用。那么理應(yīng)GnRH-a劑量越大，Gn用量越多，Gn使用時(shí)間越長，但本研究中D組降調(diào)節(jié)劑量最大，Gn用量卻最少，考慮與患者不孕因素有關(guān)，D組雖與其他組間不孕原因無差異，但排卵障礙的例數(shù)及比例是最高的，多囊卵巢綜合征(PCOS)占比較高，為降低OHSS發(fā)生率，Gn啟動(dòng)劑量小，從而導(dǎo)致D組平均Gn用量最少。甚至有研究嘗試Gn間歇停藥，結(jié)果提示Gn間歇停藥可降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)影響臨床結(jié)局[6]。

張學(xué)紅等[7]研究指出長效GnRH-a 0.93 mg已可達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)和抑制早發(fā)LH峰的目的。本研究選取的長效GnRH-a劑量為0.8，1.0，1.1，1.25 mg，其中后3個(gè)劑量均無LH峰出現(xiàn)，0.8 mg組中3例促排卵過程中LH升高，加用拮抗劑后均未發(fā)生提前排卵，故GnRH-a降調(diào)節(jié)劑量降至0.8 mg時(shí)，需要及時(shí)觀察LH變化才可有效預(yù)防LH峰的形成。國外學(xué)者認(rèn)為達(dá)菲林全量和半量對(duì)LH抑制程度有差異，但對(duì)于Gn用量、妊娠率無明顯影響[8]。王瓊瑤等[9]研究對(duì)比了1.25 mg和0.94 mg的激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)效果，結(jié)局顯示Gn劑量增加，但Gn使用時(shí)間沒有延長，妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示GnRH-a劑量的增減僅影響Gn用量或Gn使用時(shí)間。但有研究針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥、PCOS患者、單次降調(diào)節(jié)未達(dá)標(biāo)者使用改良超長方案，與常規(guī)長方案單次降調(diào)節(jié)相比，改良超長方案得到了更好的臨床妊娠率[10]，證實(shí)完全的降調(diào)節(jié)在改善妊娠結(jié)局方面有確切的作用。關(guān)于Gn用量與妊娠結(jié)局的關(guān)系，有文獻(xiàn)證實(shí)大量外源性Gn對(duì)胚胎著床有不良影響[11]。本研究中降調(diào)節(jié)劑量最高的D組，Gn用量最少，妊娠率最高，流產(chǎn)率與其他組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組雖然也可達(dá)到滿意的降調(diào)節(jié)，但仍有部分患者后期會(huì)出現(xiàn)LH升高，需要加用拮抗劑，且妊娠率低于D組，故認(rèn)為達(dá)菲林1.25 mg降調(diào)節(jié)結(jié)局優(yōu)于0.8 mg，為日后的臨床工作提供了更好的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

綜上所述，在GnRH-a長方案中，降調(diào)節(jié)的劑量不同，Gn用量及使用時(shí)間會(huì)有不同，但在妊娠率方面，達(dá)菲林1.25 mg妊娠結(jié)局優(yōu)于0.8 mg，更好地抑制了LH峰的出現(xiàn)。但由于例數(shù)有限，此結(jié)論仍需進(jìn)一步探討。

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Effect of different doses of long acting gonadotropin releasing hormone on pregnancy outcome of in-vitro fertilization and embryo transfer

TAO Ying1,2,YAO Ting1,2,WANG Meng1,2

(1. Graduate School of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193, China；2.The Affiliated Hospital Reproductive Center of the Armed Police College,Tianjin 300162,China)

Abstract:Objective It is to investigate the effect of different doses of gonadotropin releasing hormone agonist on the outcome of in-vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET). Methods 311 patients with long protocol were divided into A, B, C, and D four groups according to the dose of gonadotropin releasing hormone. Among them, the A group was 47 cycles using gonadotropin releasing hormone (GnRH-a) 0.8 mg，B group of 89 cycles of GnRH-a dose was 1 mg，C group of 99 cycles using GnRH-a 1.1 mg, D group of 76 groups GnRH-a dose of 1.25 mg.Gonadotropin (Gn) time, Gn dose, the number of eggs and the corresponding IVF-ET outcome were compared among the four groups. Results Gn used time had no significant difference in A, B, D group (P>0.05),but the time in C group was longer than that in A group. Gn dosage of D group was less than that in A, B, C group(P<0.05)；The Endometrial thickness of B group was thicker than that in C and D groups (P<0.05) on the day of transplantation; D group obtained more oocytes than B group (P<0.05);There was no significant difference between the four groups (P>0.05) in the IVF fertilization rate;ICSI fertilization rate of B group was higher than that of C group,and C group was higher than D group; The rate of 2PN in group A was significantly higher than that in B, C and D groups (P<0.05); The pregnancy rate of D group was significantly higher than that of A group (P<0.05). There was no significant difference between the four groups (P>0.05) in the multiple pregnancy rate and abortion rate(P>0.05). Conclusion Increasing the dose of GnRH-a does could not significantly increase the amount of Gn, endometrial thickness will remain at the appropriate level,pregnancy rate is improved, and good pregnancy outcome is obtained. The dose of 1.25mg in the pituitary of the rectangular case was superior to 0.8mg.

Key words:gonadotropin releasing hormone agonist; long protocol; long-term; in vitro fertilization and embryo transfer

[作者簡介]陶穎，女，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)椴辉邪Y的中西醫(yī)結(jié)合治療。

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.20.008

[中圖分類號(hào)]R321-33

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)20-2190-04

[收稿日期]2016-01-30