劉曉梅，高　嵩

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康復新液與濃替硝唑?qū)Φ臀Ｈ焉镒甜B(yǎng)細胞腫瘤MTX化療后口腔潰瘍的療效觀察

劉曉梅，高嵩*

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽 110004

[摘要]目的比較康復新液與濃替硝唑含漱液對低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤MTX化療性口腔潰瘍的臨床療效。方法我院2013年12月至2015年12月收治的低危滋養(yǎng)細胞腫瘤患者，選取50例合并口腔潰瘍患者作為研究對象，分為2組，每組25例。治療組：給予康復新溶液，對照組給予濃替硝唑含漱液，評價兩組療效和毒副反應。結(jié)果康復新液組治療有效率為96%，濃替硝唑組為80%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？谇粷兊挠锨闆r比較：治療組愈合時間為(4.3±1.9)d；對照組為(7.1±2.6)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。所有患者均未發(fā)生與康復新液和濃替硝唑相關(guān)的不良反應。結(jié)論康復新液治療低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者相關(guān)化療性口腔潰瘍安全有效，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤；甲氨蝶呤；康復新液;口腔潰瘍

0引言

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(Gestational trophoblastic neoplasia,GTN)是一組來源于胎盤部位滋養(yǎng)細胞的腫瘤，該病的發(fā)病率差異較大，與地區(qū)、種族等不同有關(guān)，有資料統(tǒng)計我國該病的發(fā)病率高達1.3%[1]。GTN主要的生物學特點是血行播散,其治療原則是以系統(tǒng)性化療為主、手術(shù)和放療為輔助的綜合治療。目前，國內(nèi)外大多數(shù)學者認為，GTN的處理應在處理前評估的基礎上，根據(jù)FIGO分期系統(tǒng)，實施分層次或個體化治療。目前，F(xiàn)IGO推薦，治療低危GTN患者(評分≤6分)采用單藥方案化療，治療高危GTN患者(評分>6分)采用聯(lián)合用藥方案化療[2]。低危GTN首選甲氨蝶呤(MTX)或更生霉素(ActD)。在歐洲以及多家國際研究中心，首選MTX方案化療，因為相對于ActD，MTX的毒副作用，如脫發(fā)、惡心嘔吐、骨髓抑制等均較小[3-4]。

治療低危GTN化療首選MTX，化療有效率最高可達70%，但MTX也是治療滋養(yǎng)細胞腫瘤化療藥物中不良反應較大的，其中口腔黏膜炎為常見不良反應之一，發(fā)生率高達20%～25%。口腔黏膜潰爛為最常見的臨床表現(xiàn)，部分嚴重的患者可以同時合并出血，并伴有燒灼樣疼痛，直接影響患者進食，由于營養(yǎng)攝入不足，進一步影響潰瘍面愈合；口腔潰瘍面的延遲愈合可能導致下一療程化療的延遲、中斷，化療藥物減量，甚至導致最終化療失??；口腔潰瘍可影響患者對治療的心理依從性及耐受性；MTX的骨髓抑制作用使白細胞下降，口腔潰瘍也明顯增加了口腔內(nèi)細菌感染的機會，增加敗血癥等風險[5-7]。

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤是一種與妊娠相關(guān)的惡性腫瘤，近年發(fā)病率有升高趨勢，因此，如何有效預防并治療該病的化療并發(fā)癥，從而提高患者的生活質(zhì)量及依從性意義重大。本研究探討康復新液與濃替硝唑漱口水對低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤MTX化療性口腔黏膜炎的臨床療效，為患者化療的不良反應提供可行的方法。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年12月至2015年12月于我院就診的低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者，所有病例均符合《妊娠滋養(yǎng)細胞疾病》[8]中低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的診斷標準。選取MTX化療后口腔潰瘍患者50例作為研究對象，隨機分為康復新液組(治療組)25例和濃替硝唑組(對照組)25例，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，包括年齡、病情、口腔潰瘍程度、病灶大小、病灶數(shù)目等，具有可比性。納入標準:①所有患者在化療前均無口腔潰瘍或口腔感染癥狀，口腔潰瘍在化療后出現(xiàn)，考慮為化療性的口腔潰瘍。②對本研究中康復新液及濃替硝唑沒有過敏現(xiàn)象。排除標準：復發(fā)性潰瘍、燙傷性潰瘍、創(chuàng)傷性潰瘍(壓瘡性)、黏膜血泡等。

1.2治療方法低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者均行MTX單藥化療，劑量為0.4 mg/kg。治療組：給予康復新溶液(四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責任公司，國藥準字Z51021834，每瓶100 mL)含服10 mL，每次多于3 min，4次/d，三餐后及睡覺前漱口后口含，30 min后可進食或飲水。對照組：給予濃替硝唑含漱液(配制方法：取濃替硝唑2 mL，加入溫水50 mL，混合均勻后備用)口含10 mL，每次多于3 min，4次/d，三餐后及睡前漱口后口含，30 min后可進食或飲水。所有患者在治療期間均常規(guī)服用復合維生素，靜點核黃素磷酸鈉，并給予營養(yǎng)支持等對癥治療，給予患者口腔護理，囑其注意避免口腔黏膜干燥，7 d為1個療程，觀察并比較兩組的臨床療效以及不良反應情況。

1.3療效評價標準①觀察指標：參照WHO的評價標準對口腔黏膜炎進行診斷和分級[9]。0級:口腔黏膜正常；Ⅰ級:口腔黏膜形成紅斑，尚未形成潰瘍，不合并疼痛；Ⅱ級:口腔黏膜形成紅斑，已經(jīng)形成潰瘍，同時合并疼痛，尚可進食一般飲食；Ⅲ級:口腔黏膜紅斑形成潰瘍加重，疼痛加重，只能行全流質(zhì)飲食；Ⅳ級:口腔黏膜潰瘍嚴重，已經(jīng)完全不能進食，可給予腸外營養(yǎng)等支持治療。②口腔潰瘍療效評價。治愈：潰瘍面完全愈合，不伴有疼痛；好轉(zhuǎn)：潰瘍面的面積減小，疼痛較前緩解，但仍存在疼痛感；無效：治療后與治療前相比，潰瘍面的面積大小、潰瘍深度以及疼痛程度幾乎無變化。治愈+好轉(zhuǎn)為有效。

1.4統(tǒng)計方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用χ2檢驗等統(tǒng)計學方法進行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較治療組治療有效率為96%，對照組為80%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　兩組臨床療效比較(例)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.2兩組潰瘍情況比較兩組患者不同級別口腔潰瘍分布見表2。

表2　兩組不同級別口腔潰瘍分布情況比較(例，%)

2.3兩組口腔潰瘍的愈合情況比較治療組愈合時間為(4.3±1.9)d，對照組為(7.1±2.6)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4不良反應臨床應用中有極少數(shù)患者因康復新液氣味在初次服用有惡心反應，多數(shù)適應后可緩解。對照組無該藥相關(guān)的不良反應。

3討論

腫瘤的形成是由多種因素導致，當機體暴露于外在或內(nèi)在的某些致瘤因素環(huán)境下，調(diào)控細胞生長的基因失調(diào)，從而出現(xiàn)局部組織細胞的異常增生，進一步導致形成腫塊，即腫瘤[10]。有學者認為，人體基因包括癌基因和抑癌基因，正常情況下二者保持平衡，相互抑制，當二者的平衡被打破時，就會導致細胞的異常生長。當抑癌基因表達高于癌基因時，可能出現(xiàn)細胞的生長過慢，甚至細胞過度死亡，進而影響機體功能；反之，癌基因表達增強時，細胞可出現(xiàn)過度生長，引起細胞周期改變，多為異常增生，進而發(fā)生癌癥[11-12]。

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤是一類原發(fā)于胎盤的惡性腫瘤，與妊娠相關(guān)，多發(fā)于生育期女性，包括低度惡性的侵蝕性葡萄胎、高度惡性的絨毛膜癌，以及臨床少見的胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤，此類疾病的發(fā)病率因地區(qū)人種不同差異很大[13-14]。腫瘤的發(fā)生機制及抗腫瘤治療一直是研究熱點，腫瘤化療藥物存在骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎損傷、黏膜損傷等不良反應，后者直接影響患者的生活質(zhì)量以及治療依從性。

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤是人類通過化療獲得治愈的第一個實體瘤，而且能夠保留生育功能。由于腫瘤細胞的細胞增殖周期及倍增時間差異很大，所以對化療的敏感性各不相同，對不同種類的化療藥物存在反應性差異。滋養(yǎng)細胞的增殖周期和倍增時間都比較短，大部分細胞均為增殖周期，增殖比率高。體外試驗發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細胞倍增時間僅為48 h。倍增時間短導致增生活躍，這決定了滋養(yǎng)細胞的化療敏感性，即針對S期的抗代謝藥物是滋養(yǎng)細胞腫瘤的首選。

低危GTN首選MTX或ActD。MTX是二氫葉酸還原酶和葉酸還原酶的抑制劑，使葉酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，無法合成嘧啶和嘌呤核苷酸，進而影響腫瘤細胞的DNA和RNA合成，使腫瘤細胞不能繼續(xù)增殖?；谏鲜銮闆r，MTX屬于抗葉酸類的抗腫瘤藥物，主要影響腫瘤細胞的核酸合成，是針對S期的特異性抗代謝藥物，對增殖較快的細胞尤其敏感，因此，MTX是滋養(yǎng)細胞腫瘤化療的常用藥物，對低危滋養(yǎng)細胞腫瘤具有良好的療效。但MTX對人體內(nèi)增生較快的正常組織(如黏膜組織、毛發(fā)、皮膚及骨髓的造血組織)細胞也會產(chǎn)生很強的殺傷力，其治療滋養(yǎng)細胞腫瘤的不良反應較大，可導致消化道反應、骨髓抑制、脫發(fā)、皮疹以及肝腎損傷等。

口腔黏膜細胞為非角質(zhì)鱗狀上皮，平均每7～14 天更新1次，黏膜細胞下面有唾液腺和皮脂腺?；熕幬飳е驴谇火つご嘈栽黾?，易破潰，唾液腺受損傷，引起唾液分泌量減少，打破口腔自凈平衡，導致口腔內(nèi)菌群失調(diào)，加之化療后患者免疫力下降，使口腔潰瘍高發(fā)。有報道，患者因惡性腫瘤接受抗代謝藥物化療后，部分黏膜損傷可表現(xiàn)為口腔黏膜的破潰，其發(fā)生率高達15%～40%；當患者同時合并骨髓抑制時，白細胞減少，抵抗力明顯下降，口腔潰瘍發(fā)病率明顯增加，可達70%～90%[15]，合并口腔感染的風險明顯增高。根據(jù)口腔黏膜的增殖代謝時間，多數(shù)口腔潰瘍發(fā)生在化療后1周左右，表現(xiàn)為口腔黏膜上皮細胞的水腫、壞死及脫落，出現(xiàn)局部紅斑，引起潰瘍，甚至形成假膜，患者伴有明顯的燒灼樣疼痛，由于骨髓抑制，白細胞減少，使感染機會增加，血小板減少，引起局部出血，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及化療的依從性，可能直接導致化療的中斷，延遲下一療程化療，減少化療藥物劑量，進一步影響對原發(fā)病的治療效果，甚至直接導致治療失敗，引起腫瘤進展。當口腔潰瘍合并感染時需抗菌藥物治療，尤其合并骨髓抑制時，抵抗力下降，感染控制困難，最終嚴重者可引起全身感染，如敗血癥、感染性休克，甚至死亡。

目前，臨床上對口腔黏膜潰瘍的治療缺少特效藥，主要治療為清潔口腔、補充維生素B2(靜點核黃素磷酸鈉)治療，合并感染則抗感染，無法進食者則給予靜脈營養(yǎng)等支持對癥治療，但總體臨床療效并不滿意，需要尋找更為有效的治療措施。康復新液是由美洲大蠊干燥蟲體提取物制成的一種中成藥，可通過多種機制治療口腔黏膜潰瘍。首先，康復新液中含有多肽類以及多元醇類物質(zhì)，含大量細胞表皮生長因子EGF，可以促進新生血管合成，改善潰瘍表面的局部微循環(huán)，可以加快修復口腔黏膜損傷組織。此外，康復新液還能提高潰瘍局部中性粒細胞的數(shù)量和功能，消除炎性反應導致的局部水腫，從而起到抗感染以及消除紅腫作用?？祻托乱哼€可提高患者機體自身的免疫調(diào)節(jié)能力，通過激活免疫系統(tǒng)來加快修復口腔黏膜損傷，促進潰瘍面愈合。而且，康復新液不同于抗菌藥物，長期應用不良反應少，不增加菌群失調(diào)的機會。臨床應用中有極少數(shù)患者因該藥氣味在初次服用有惡心反應，多數(shù)適應后多可緩解。

本研究中低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤以MTX化療后，應用康復新液治療MTX導致的口腔黏膜潰瘍，對照組應用傳統(tǒng)的濃替硝唑漱口液，治療組療效明顯優(yōu)于對照組?？祻托乱航M的治療時間更短，表明康復新液可減較患者的痛苦，提高患者化療過程的生存質(zhì)量，更利于患者配合化療。此外，治療中未發(fā)現(xiàn)康復新液藥物相關(guān)不良反應。綜上所述，康復新液在治療低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者甲氨蝶呤相關(guān)化療性口腔潰瘍安全有效，值得臨床推廣。

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Clinical efficacy of Kangfuxin solution and tinidazole in the treatment of oral ulcer induced by MTX chemotherapy of patients with gestational trophoblastic neoplasia

LIU Xiao-mei,GAO Song*

(Department of Gynecology and Obstetrics,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the effect of Kangfuxin solution and tinidazole on oral ulcer induced by MTX chemotherapy of patients with gestational trophoblastic neoplasia(GTN).MethodsFifty patients with GTN complicated with oral ulcer were randomly divided into Kangfuxin solution group (n=25) and tinidazole group (n=25).The curative efficacy of the two groups was compared.ResultsThe total effective rate in Kangfuxin solution group was higher than that of tinidazole group (96% vs.80%),there being significant difference between the two groups (P<0.05).The average healing time in Kangfuxin solution group was shorter than that of tinidazole group:(4.3±1.9) d vs.(7.1±2.6) d,there being significant difference between the two groups (P<0.05).No obvious adverse reaction occurred in the two groups.ConclusionThe efficacy of Kangfuxin solution in the treatment of oral ulcer induced by MTX chemotherapy is better than tinidazole,it is worthy of wide application.

Key words：Gestational trophoblastic neoplasia;MTX;Kangfuxin solution;Oral ulcer

收稿日期：2015-09-12

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606009