王　瑋，季海杰，陶偉鋒（浙江蘇泊爾制藥有限公司，浙江　紹興　312071）

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氫溴酸西酞普蘭的工藝改進(jìn)

王瑋，季海杰，陶偉鋒
（浙江蘇泊爾制藥有限公司，浙江紹興312071）

摘要：優(yōu)化了以5-氰基苯酞為原料合成氫溴酸西酞普蘭的技術(shù)方案，采用"一鍋煮"法合并兩步格式反應(yīng)，經(jīng)過(guò)水解、閉環(huán)、成鹽反應(yīng)，得到氫溴酸西酞普蘭。改進(jìn)后的制備過(guò)程溫和易控，產(chǎn)品收率高，雜質(zhì)含量低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：5-氰基苯酞；氫溴酸西酞普蘭；合成

修回日期：2015-12-31

氫溴酸西酞普蘭（Citalopram Hydrobromide），化學(xué)名為1，3-二氫-1-［3-（二甲胺基）丙基］-1-（4-氟苯基）-5-氰基異苯并呋喃氫溴酸鹽，是一種典型的高選擇性5-羥基色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRI），是一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗抑郁藥［1］。近年來(lái)，研究顯示，它對(duì)焦慮癥、驚恐癥、驚恐障礙也有較好的治療效果［2］。西酞普蘭于1989年在丹麥?zhǔn)状闻鷾?zhǔn)上市，1998年7月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)西酞普蘭（Celexa）在美國(guó)上市。

西酞普蘭的合成方法很多，從起始物料來(lái)看，西酞普蘭的技術(shù)路線［3-9］主要有以下四類：

以5-氨基苯酞為起始原料［4］，通過(guò)兩次格氏反應(yīng)，水解，脫水閉環(huán)，重氮化，還原，與氫溴酸成鹽得到西酞普蘭。用5－氨基苯酞作為起始原料，在主環(huán)合成完畢后，最后還要將5位氨基經(jīng)過(guò)重氮化的方式轉(zhuǎn)化成氰基，這增加了合成步驟，而且在氨基反應(yīng)成氰基的過(guò)程中整個(gè)分子主環(huán)沒(méi)有參與任何反應(yīng)，合成的原子利用率不經(jīng)濟(jì)。

以5-羧基苯酞為起始原料［5-7］，與胺類反應(yīng)成5位酰胺，與兩個(gè)格氏試劑反應(yīng)，水解，閉環(huán)，氰基化得到西酞普蘭。與上面原因一樣，有最后合成氰基的弊端，而且羧基本身也是活潑基團(tuán)，容易發(fā)生副反應(yīng)，如果對(duì)羧基先行保護(hù)，再脫保護(hù)，也會(huì)增加工藝的復(fù)雜性。

以5-溴苯酞（或5-氯苯酞）為起始原料［8］，通過(guò)兩次與格氏試劑反應(yīng)，水解，脫水閉環(huán)，氰基化得到西酞普蘭。該方法同樣有最后合成氰基的弊端，另外最后一步是用劇毒的氰化亞銅取代鹵素，在藥物生產(chǎn)中有很大的安全隱患。

還有一種方式是5位直接選擇氰基，以5-氰基苯酞為起始原料［9］，經(jīng)過(guò)與對(duì)溴氟苯和N，N-二甲基-3-氯丙胺的兩步格氏反應(yīng)，反應(yīng)物在稀酸中水解之后，用酸閉環(huán)反應(yīng)，提純后與氫溴酸成鹽，即得到西酞普蘭氫溴酸鹽。以5位氰基的苯酞為原料，省去了最后的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化步驟，反應(yīng)步驟短，收率比較高。但是由于氰基的活潑性，容易發(fā)生水解，導(dǎo)致最終產(chǎn)品的雜質(zhì)難以控制。

本文參考以上相關(guān)文獻(xiàn)，選定用5-氰基苯酞（2）為原料的技術(shù)路線進(jìn)行了一系列優(yōu)化。我們以5-氰基苯酞（2）為原料，與對(duì)氟溴苯的格式試劑反應(yīng)開(kāi)環(huán)得到一個(gè)過(guò)渡態(tài)的格式中間體，再與N，N-二甲基-3-氯丙胺的格式試劑反應(yīng)，水解后一步制得二醇中間體（5），經(jīng)過(guò)閉環(huán)反應(yīng)，得到西酞普蘭自由堿（6），最后與氫溴酸成鹽制得目標(biāo)產(chǎn)物（1）。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫和易控，雜質(zhì)含量低，總收率44.3％。

1　試驗(yàn)部分

1.1格氏試劑（3）的制備

常溫下，向1000mL反應(yīng)瓶中加入鎂條33.6 g、四氫呋喃180 mL、對(duì)溴氟苯15 g，加熱到45℃～50℃，加入幾滴1，2-二溴乙烷作為引發(fā)劑，觀察反應(yīng)的引發(fā)（如果不引發(fā)，可以投入1～2顆碘）。待溶液開(kāi)始自發(fā)熱并冒氣泡即為引發(fā)成功，在微沸狀態(tài)下滴加剩余的201 g對(duì)溴氟苯和420 mL四氫呋喃的混合物，滴加完畢后，回流反應(yīng)1 h。降溫至20℃～25℃，得到對(duì)溴氟苯的格氏試劑（3），在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下備用。

1.2格氏試劑（4）的制備

常溫下，1000mL反應(yīng)瓶中加入鎂條29 g，四氫呋喃140 mL，N，N-二甲基-3-氯丙胺10 g，加熱到50℃～55℃，加入幾滴1，2-二溴乙烷作為引發(fā)劑，觀察反應(yīng)的引發(fā)（如果不引發(fā)，可以投入1～2顆碘）。待溶液開(kāi)始自發(fā)熱并冒氣泡即為引發(fā)成功，在微沸狀態(tài)下滴加剩余的134 g N，N-二甲基-3-氯丙胺和340mL四氫呋喃。滴加完畢后，回流反應(yīng)1 h。降溫至20℃～25℃，在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下備用。

1.34-［4-二甲胺基-1-（4-氟苯基）-1-羥基丁基］-3-羥甲基芐腈（5）的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向3000mL反應(yīng)瓶中投入5-氰基苯酞120 g，甲苯1200 mL，降溫至0℃，滴加格氏（3），滴加完畢后，在0℃條件下反應(yīng)2～3 h（終點(diǎn)控制：用吸管吸取少量反應(yīng)液于氯化銨溶液中，震蕩水解，分出甲苯層（a），甲苯層（a）與5-氰基苯酞TLC對(duì)照，展開(kāi)劑：氯仿：乙酸乙酯=10∶1）。反應(yīng)畢，在0℃下滴加格氏（4），滴加完畢后，反應(yīng)3～4 h（終點(diǎn)控制：用吸管吸取少量反應(yīng)液于氯化銨溶液中，震蕩水解，分出甲苯層（b），甲苯層（b）與甲苯層（a）TLC對(duì)照，展開(kāi)劑：乙酸乙酯）。

反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液緩慢滴加到氯化銨溶液中（氯化銨300 g+水1200mL），水解攪拌10min，靜置分層，甲苯有機(jī)層留用，水層再用360mL甲苯萃取，合并兩次的甲苯層，用360 mL×2水洗。甲苯層減壓濃縮至600～700 mL，降至室溫，用醋酸溶液（醋酸360 mL+水960 mL）萃取，醋酸層轉(zhuǎn)移至3000 mL反應(yīng)瓶中，加入甲苯600mL，用氨水調(diào)節(jié)pH值為9.0～9.5。降溫到5℃～10℃攪拌2 h，析出固體，抽濾，于50℃下干燥得到160 g白色粉末狀固體即為二醇，收率：65.6％。純度（HPLC）：99.3％，m.p.：69℃～70℃。

1.4 1-（3-二甲胺基丙基）-1-（4-氟苯基）-1，3-二氫-5-氰基異苯并呋喃（6）（西酞普蘭）的制備

向1000mL反應(yīng)瓶中投入二醇160 g，甲苯400mL，升溫至50℃，攪拌溶解，控制溫度50℃～60℃滴加H3PO4溶液 （480 g 85％H3PO4+80 mL水）。滴加完畢，于50℃～60℃反應(yīng)8 h（終點(diǎn)控制：用吸管吸取少量反應(yīng)液于燒杯中加水稀釋，用氨水中和至pH=9.0，分出甲苯層，甲苯層與二醇TLC對(duì)照，展開(kāi)劑：氯仿：甲醇=5：1）。反應(yīng)完畢，降至室溫20℃，用氨水調(diào)節(jié)pH=9.0，攪拌10 min，過(guò)濾，除去磷酸銨鹽，濾液分層，甲苯留用，水層再用200 mL甲苯萃取，合并甲苯層，用300 mL×2水洗。甲苯層減壓濃縮得橙黃油狀物160 g。

1.5氫溴酸西酞普蘭（1）的制備

上述得到的160 g油狀物中，加入異丙醇800mL，室溫下用48％的氫溴酸調(diào)pH到1～2。攪拌2 h，慢慢析出白色固體，過(guò)濾，用冷異丙醇洗滌，抽干，于70℃下干燥過(guò)夜得類白色固體130 g，即為西酞普蘭氫溴酸鹽，收率：67.5％。純度（HPLC）：99.5％，m.p.：182℃～183℃。

2　結(jié)果與討論

合成西酞普蘭關(guān)鍵的步驟是二醇的制備，該步為一鍋煮反應(yīng)，包含兩次格式反應(yīng)，水解，對(duì)于最終品的質(zhì)量收率至關(guān)重要。在二醇反應(yīng)完畢后處理中，有文獻(xiàn)用其他稀釋酸［9］，如鹽酸、硫酸等，因?yàn)楹竺嬉徊蕉嫉沫h(huán)合就是在酸中（磷酸或硫酸）進(jìn)行的，酸性太強(qiáng)了，二醇會(huì)生成西酞普蘭，溶解在甲苯中而析不出固體，導(dǎo)致收率降低。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)我們選用稀醋酸萃取有機(jī)層中的二醇，有效解決了上述問(wèn)題，同時(shí)，弱酸萃取保證了氰基的穩(wěn)定，減少雜質(zhì)生成。

環(huán)合制備西酞普蘭步驟中，目前一般是采用磷酸或硫酸做催化劑，但文獻(xiàn)中的反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間短，經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)重復(fù)試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)這樣制備出的樣品雜質(zhì)含量高。我們使用稀釋磷酸做脫水劑，55℃～60℃反應(yīng)8 h，反應(yīng)時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)了在較低溫度下的環(huán)合，實(shí)驗(yàn)證實(shí)可以有效降低氰基水解雜質(zhì)。

本合成技術(shù)路線簡(jiǎn)捷，收率高，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量高，生產(chǎn)過(guò)程安全穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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Im proved Synthesis of Hydrobrom ide Citalopram

WANGWei，JIHai-jie，TAOWei-feng
（Zhejiang Supor Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Shaoxing，Zhejiang 312071，China）

Abstract:We had optimized the synthesis of citalopram hydrobromide technical solution to 5-cyano phthalide as rawmaterial，the use of“one pot”method and two-step Grignard reaction，after hydrolysis，closed loop，salt formation，and ultimately to give hydrobromide citalopram.The improved synthesis ofmild reaction conditions，wassimpleoperation，high yield，low impurity contentofproducts，suitable for industrialproduction.

Keywords:5-cyano phthalide；hydrobromide citalopram；synthesis

文章編號(hào)：1006-4184（2016）6-0007-03

作者簡(jiǎn)介：王瑋（1974-），男，海南?？谌?，碩士研究生，工程師，主要從事制藥工藝研究 。E-mail:wwdlp@126.com。