王　雷， 關(guān)　懷， 李秋娟， 李雙月， 朱麗麗，袁利剛，吳冬梅

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科，遼寧 大連 116011；2. 解放軍第210醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116021；3. 大連醫(yī)科大學(xué) 勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生教研室，遼寧 大連 116044；4. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116011；5.遼河油田總醫(yī)院 手術(shù)麻醉科，遼寧 盤錦 124012；6.北京61786部隊(duì)門診部 檢驗(yàn)科，北京 100094)

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孕晚期七氟烷暴露對(duì)子代大鼠腦組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響

王雷1， 關(guān)懷2， 李秋娟3， 李雙月3， 朱麗麗4，袁利剛5，吳冬梅6

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科，遼寧 大連 116011；2. 解放軍第210醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116021；3. 大連醫(yī)科大學(xué) 勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生教研室，遼寧 大連 116044；4. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116011；5.遼河油田總醫(yī)院 手術(shù)麻醉科，遼寧 盤錦 124012；6.北京61786部隊(duì)門診部 檢驗(yàn)科，北京 100094)

[摘要]目的探討孕晚期七氟烷暴露對(duì)子代大鼠腦組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響。 方法18只SD孕大鼠，隨機(jī)分為3組，對(duì)照組、低濃度暴露組和高濃度暴露組，每組6只。孕14 d行麻醉干預(yù)，低濃度和高濃度暴露組孕鼠于麻醉箱內(nèi)分別吸入混有2.5%和4.5%七氟烷的空氣2 h，對(duì)照組吸入空氣2 h。測(cè)定5周齡子鼠體重、腦重，計(jì)算腦臟器系數(shù)；水迷宮測(cè)試5周齡子鼠學(xué)習(xí)記憶能力；高效液相色譜-熒光檢測(cè)法測(cè)定5周齡子鼠大腦皮質(zhì)和海馬去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)和五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)含量。結(jié)果高濃度暴露組子鼠腦臟器系數(shù)(1.51±0.08)顯著低于對(duì)照組(1.63±0.12)，P<0.05；定向航行實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練第1天，各組子鼠游泳速度無明顯差異(P>0.05)；從訓(xùn)練第2天起，隨暴露濃度增加，子鼠逃避潛伏期逐漸延長(zhǎng)(P<0.05)；空間探索實(shí)驗(yàn)中，子鼠在目標(biāo)象限停留時(shí)間隨暴露濃度增加逐漸縮短(P<0.05)；子鼠大腦皮層NE和5-HT含量隨染毒劑量增加逐漸下降(P<0.05)；高濃度暴露組子鼠大腦皮層DA含量也顯著低于對(duì)照組和低濃度暴露組(P<0.05)；子鼠海馬NE和DA含量隨染毒劑量增加逐漸下降(P<0.05)；高濃度暴露組子鼠海馬5-HT含量也顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論孕晚期七氟烷暴露可導(dǎo)致子代生后成年早期學(xué)習(xí)記憶能力下降；對(duì)腦形態(tài)和不同腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響可能參與其導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育毒性過程。

[關(guān)鍵詞]七氟烷；孕期；子代；去甲腎上腺素；多巴胺；五羥色胺

[引用本文]王雷， 關(guān)懷， 李秋娟，等：孕晚期七氟烷暴露對(duì)子代大鼠腦組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(2)：121-125.

哺乳動(dòng)物的快速腦發(fā)育期為孕中晚期和生后早期，此期神經(jīng)元處于快速生長(zhǎng)和分化階段，血腦屏障不完善，加之機(jī)體對(duì)毒物的清除能力差，一旦受到毒物攻擊，可影響神經(jīng)發(fā)育，甚至造成永久性損害[1]。研究表明，多種外源性毒物(如乙醇、丙戊酸和麻醉劑異氟醚等)胚胎期暴露均能導(dǎo)致出生后遠(yuǎn)期神經(jīng)行為異常[2-3]。七氟烷是臨床廣泛應(yīng)用的吸入麻醉劑，因其脂溶性特點(diǎn)，容易通過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的胎盤和血腦屏障[4]。已證實(shí)，七氟烷對(duì)幼年和成年機(jī)體具有神經(jīng)毒性，但孕期暴露于七氟烷對(duì)子代生后遠(yuǎn)期的神經(jīng)毒性研究較少[4]。本研究建立孕晚期七氟烷吸入導(dǎo)致子代成年早期(生后5周)認(rèn)知功能障礙的大鼠模型，檢測(cè)子代大腦皮層和海馬組織3種主要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)和五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)含量，為闡明七氟烷的神經(jīng)發(fā)育毒作用機(jī)制提供依據(jù)。

1材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

無特定病原體級(jí)(SPF)9周齡SD孕大鼠18只，由大連醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供[許可證號(hào)：SCXK(遼)2008-0002，20130715]，體重196～218 g(孕0 d體重)。飼養(yǎng)環(huán)境溫度20～25 ℃，濕度50%～60%，自然節(jié)律采光，標(biāo)準(zhǔn)飼料，自由進(jìn)食水。

1.2主要試劑和儀器

七氟烷(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司)；NE、DA和5-HT測(cè)定試劑盒(Sigma，美國(guó))；色譜級(jí)甲醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，中國(guó))；乙酸鈉(上?；瘜W(xué)試劑有限公司，中國(guó))；高氯酸(天津市鑫源化工有限公司，中國(guó))；高效液相色譜(1525)-熒光檢測(cè)器(474)(waters公司，美國(guó))；HC-2518R高速冷凍離心機(jī)(科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司，中國(guó))；Morris水迷宮(DMS-2，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所)。

1.3分組與處理

將18只孕鼠隨機(jī)分為3組，分別為對(duì)照組、低濃度暴露組和高濃度暴露組，每組6只。孕14 d行麻醉干預(yù)，低濃度和高濃度暴露組孕鼠分別于麻醉箱內(nèi)吸入混有2.5%和4.5%七氟烷的空氣2 h，自主呼吸，連續(xù)測(cè)定箱內(nèi)氧氣和麻醉劑濃度，麻醉結(jié)束后，中斷七氟烷，動(dòng)物繼續(xù)留置麻醉箱內(nèi)吸空氣20 min，再轉(zhuǎn)回飼養(yǎng)籠中。對(duì)照組以相同流速在同樣的麻醉箱內(nèi)吸入空氣2 h[4]。實(shí)驗(yàn)于上午8：00-12：00進(jìn)行。各組孕鼠自然分娩，自由哺乳。子鼠出生3 d時(shí)調(diào)整每窩子鼠數(shù)為8～10只，雌雄比例為4∶6或5∶5或6∶4，以保證各窩子鼠數(shù)均衡。生后23 d斷乳，子鼠按性別及組別重新分籠，每籠4～5只，自由進(jìn)食水。

1.4指標(biāo)與方法

1.4.1體重、腦重、腦臟器系數(shù)

5周齡時(shí)，每組取子鼠6只，雌雄各半，稱重后拉頸處死。迅速分離腦組織，生理鹽水沖洗，濾紙拭干，天平稱重，計(jì)算腦臟器系數(shù)。臟器系數(shù) =(臟器質(zhì)量/體重)×100。

1.4.2Morris水迷宮檢測(cè)空間學(xué)習(xí)記憶能力

5周齡時(shí)，每組取子鼠12只，雌雄各半，Morris水迷宮檢測(cè)空間學(xué)習(xí)記憶能力。設(shè)備為直徑150 cm、高50 cm的圓形水池，水深40 cm，水溫(25 ± 2)℃。按方位分成4個(gè)象限(東、南、西、北)。其內(nèi)放置一圓形透明的逃避平臺(tái)，高度39 cm、直徑10 cm，固定于北象限。實(shí)驗(yàn)在光線昏暗的室內(nèi)進(jìn)行，墻壁掛不同畫面作為指示，水池上方安置帶有顯示系統(tǒng)的攝像機(jī)，計(jì)算機(jī)自動(dòng)跟蹤并記錄游泳軌跡。實(shí)驗(yàn)分兩個(gè)階段，于生后36～41 d每日下午13：00-16：00進(jìn)行。

定向航行實(shí)驗(yàn)：記錄子鼠分別從4個(gè)象限不同入水點(diǎn)找到平臺(tái)所需要的時(shí)間(即逃避潛伏期)。每天訓(xùn)練4次，間隔10 min；如果60 s內(nèi)未找到平臺(tái)，潛伏期按60 s計(jì)算，再將子鼠引導(dǎo)至平臺(tái)，讓其在平臺(tái)上停留15 s；4次平均成績(jī)計(jì)為當(dāng)日成績(jī)進(jìn)入統(tǒng)計(jì)。連續(xù)訓(xùn)練5 d(生后36～40 d)。

空間探索實(shí)驗(yàn)：生后41 d，撤除平臺(tái)，子鼠從南象限入水，自由航行60 s，記錄其在目標(biāo)象限(曾經(jīng)放置平臺(tái)的象限)停留的時(shí)間。

1.4.3高效液相色譜-熒光檢測(cè)法測(cè)定單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量

1.4.1實(shí)驗(yàn)用鼠分離腦組織后繼續(xù)顯微分離大腦皮層和海馬(冰上操作)，-80 ℃凍存。測(cè)定時(shí)，取冰凍組織稱重，加入0.1 g/mL預(yù)冷高氯酸溶液，冰上勻漿，離心，取20 μL上清液。按照張璇等[5]報(bào)道的高效液相色譜-熒光檢測(cè)法測(cè)定NE、DA和5-HT含量。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1各組子鼠體重、腦重及腦臟器系數(shù)比較

3組子鼠腦重和腦臟器系數(shù)比較，差異明顯(P<0.05)。其中，高濃度暴露組子鼠腦重顯著低于對(duì)照組和低濃度暴露組(P<0.05)；高濃度暴露組子鼠腦臟器系數(shù)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1　各組子鼠體重、腦重及腦臟器系數(shù)比較

組別體重(g)腦重(g)臟器系數(shù)對(duì)照組105.54±10.021.72±0.111.63±0.12低濃度暴露組107.23±9.781.70±0.131.58±0.11高濃度暴露組98.53±8.201.49±0.111)2)1.51±0.081)

1)與對(duì)照組比較,P<0.05；2)與低濃度暴露組比較,P<0.05

2.2各組子鼠水迷宮成績(jī)比較

定向航行實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練第1天，各組子鼠游泳速度比較，差異無顯著性意義(P>0.05)(圖1A)。各組子鼠在訓(xùn)練第1天均不能找到隱蔽平臺(tái)，逃避潛伏期為60 s，組間比較無差異(P>0.05)；隨訓(xùn)練天數(shù)增加，各組子鼠逃避潛伏期均逐漸縮短，但從訓(xùn)練第2天起，任意一天子鼠逃避潛伏期組間比較均有明顯差異，且隨暴露濃度增加，逃避潛伏期逐漸延長(zhǎng)，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系(P<0.05)(圖1B)?？臻g探索實(shí)驗(yàn)中，子鼠在目標(biāo)象限停留時(shí)間隨暴露濃度增加逐漸縮短，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系(P<0.05)(圖1C)。

2.3各組子鼠大腦皮層NE、DA和5-HT含量

子鼠大腦皮層NE和5-HT含量隨染毒劑量增加逐漸下降，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系(P<0.05)。高濃度暴露組子鼠大腦皮層DA含量顯著低于對(duì)照組和低濃度暴露組(P<0.05)，而對(duì)照組與低濃度暴露組比較，差異無顯著性意義(P>0.05)。見表2。

圖1　各組子鼠水迷宮成績(jī)比較Fig 1 The comparison of water maze test scores in 3 groups

表2　各組子鼠大腦皮層NE、DA和5-HT含量比較

組別 NE DA 5-HT對(duì)照組352.04±33.24622.94±37.40404.56±31.35低濃度暴露組329.33±35.911)618.79±35.25345.67±36.641)高濃度暴露組282.10±32.671)2)545.02±43.321)2)283.05±37.561)2)

1)與對(duì)照組比較,P<0.05；2)與低濃度暴露組比較,P<0.05

2.4各組子鼠海馬NE、DA和5-HT含量比較

子鼠海馬NE和DA含量隨染毒劑量增加逐漸下降，并呈劑量-效應(yīng)關(guān)系(P<0.05)。高濃度暴露組子鼠海馬5-HT含量明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而對(duì)照組與低濃度暴露組、低濃度與高濃度暴露組比較，差異無顯著性意義(P>0.05)。見表3。

表3　各組子鼠海馬NE、DA和5-HT含量比較

組別 NE DA 5-HT對(duì)照組340.36±26.21582.23±37.20330.01±28.52低濃度暴露組313.47±38.261)462.86±44.271)314.78±36.64高濃度暴露組284.52±37.141)2)374.92±34.641)2)293.44±35.731)

1)與對(duì)照組比較，P<0.05；2)與低濃度暴露組比較，P<0.05

3討論

隨著人類對(duì)疾病診治能力的提高和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，麻醉劑在臨床的使用越來越廣泛。在美國(guó)，每年有超過7萬的孕婦在麻醉下進(jìn)行非產(chǎn)科手術(shù)和胎兒外科手術(shù)[6]。因此，孕期麻醉劑暴露對(duì)子代發(fā)育的影響備受關(guān)注。七氟烷因麻醉誘導(dǎo)迅速，深度容易控制，恢復(fù)蘇醒快而完全，成為臨床常用的吸入麻醉劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，七氟烷可影響老年大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，還可對(duì)發(fā)育期動(dòng)物產(chǎn)生神經(jīng)毒性并損傷成年后認(rèn)知功能[7-9]。但有關(guān)孕期暴露七氟烷對(duì)子代生后遠(yuǎn)期的神經(jīng)毒性影響研究較少。

本研究中，對(duì)孕14 d大鼠行七氟烷吸入麻醉干預(yù)，為大鼠的快速腦發(fā)育期開始于孕晚期；實(shí)驗(yàn)中采用七氟烷吸入濃度為2.5%和4.5%，連續(xù)2 h，為參照國(guó)外研究結(jié)果，濃度為2.5%的七氟烷，連續(xù)吸入2 h，對(duì)成年實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血壓和血?dú)鉀]有顯著影響，故認(rèn)為可能能夠模擬人類手術(shù)用量[4]。經(jīng)過上述干預(yù)，于成年早期(生后5周)采用水迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)試子鼠學(xué)習(xí)記憶能力。結(jié)果表明，孕晚期七氟烷暴露未對(duì)子鼠游泳速度造成顯著影響，提示其對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和肌肉的毒性作用較??；隨染毒劑量增加，子鼠在定向航行實(shí)驗(yàn)中逃避潛伏期逐漸延長(zhǎng)，在空間探索實(shí)驗(yàn)中目標(biāo)象限停留時(shí)間逐漸縮短，提示子鼠學(xué)習(xí)記憶能力受損。因此，本研究采用的暴露劑量合理，模型成立。

在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步探討孕期七氟烷暴露致子代神經(jīng)發(fā)育毒作用機(jī)制。結(jié)果表明，高濃度暴露組子鼠腦重顯著低于對(duì)照組和低濃度暴露組，高濃度暴露組子鼠腦臟器系數(shù)顯著低于對(duì)照組，提示，孕期七氟烷暴露可能對(duì)子代生后遠(yuǎn)期腦形態(tài)造成明顯影響。

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元信號(hào)傳遞的物質(zhì)基礎(chǔ)。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)參與許多神經(jīng)生理過程。癡呆患者常伴有此類神經(jīng)遞質(zhì)的明顯減少[10]，環(huán)境毒物砷、氟、酒精、六溴環(huán)十二烷等引起的學(xué)習(xí)、記憶障礙均被證實(shí)與干擾單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)[5， 11-13]，提示其與認(rèn)知功能密切相關(guān)。大腦皮層和海馬是認(rèn)知形成的主要腦區(qū)。本研究結(jié)果提示，孕期七氟烷染毒導(dǎo)致子鼠成年早期大腦皮層和海馬三種主要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NE、DA和5-HT含量出現(xiàn)不同程度降低，提示七氟烷的神經(jīng)發(fā)育毒性可能與影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)。進(jìn)一步分析顯示，大腦皮層NE和5-HT含量受七氟烷毒性影響較大，而海馬組織NE和DA含量受影響較大，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。雖然上述兩個(gè)腦區(qū)均與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，但大腦皮層還司管感覺、運(yùn)動(dòng)等多種功能[14]，海馬也參與對(duì)情緒、成癮性等多種生物學(xué)過程的控制。因此，七氟烷對(duì)不同腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響不盡相同。當(dāng)然，七氟烷的神經(jīng)發(fā)育毒性可能不僅局限于學(xué)習(xí)記憶受損，還可能包括對(duì)其他神經(jīng)功能的影響，其毒性表現(xiàn)和機(jī)制仍需更多、更深入的研究闡明。

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Effects of gestational exposure to sevoflurane on expression levels of monoamine neurotransmitters in various brain areas of rat offspring

WANG Lei1, GUAN Huai2, LI Qiu-juan3, LI Shuang-yue3, ZHU Li-li4，YUAN Li-gang5, WU Dong-mei6

(1.DepartmentofAnesthesiology,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China; 2.DepartmentofObstetricsandGynecology,No. 210thHospitalofPLA,Dalian116021,China; 3.DepartmentofOccupationalandEnvironmentalHealth,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China; 4.DepartmentofObstetricsandGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China； 5.DepartmentofAnesthesiology,theGeneralHospitalofLiaoheOil,Panjin124012,China; 6.DepartmentofClinicLabrotary, 61786Regiment,Beijing100094,China)

[Abstract]Objective To investigate the effects on levels of monoamine neurotransmitters in various brain regions of rat offspring under exposure to sevoflurane during pregnancy. Methods Eighteen pregnant SD rats were randomly divided into 3 groups and treated with 0%, 1.5% and 2.5% sevoflurane for 2 h on 14th gestational day. After delivery, at the age of 5 weeks, body and brain weight of offspring were measured and brain organ coefficient was calculated; learning and memory ability was tested by the Morris water maze (MWM) tests; the levels of norepinephrine (NE), dopamine (DA) and 5-hydroxytryptamine (5-HT) in cerebral cortex and hippocampus of offspring were detected. Results The brain organ coefficient in high-level exposed group (1.51±0.08) was significantly lower than that of the control(1.63±0.12) (P<0.05). On the first day of training, there was no significant difference in swimming velocity among the 3 groups (P>0.05). From the second day, the escape latency was longer consistently in two exposed groups than the control (P<0.05). In the probe test, the time spent in target quadrant where the platform had been located during training was decreased with sevoflurane-treatment level in a dose-dependent manner (P<0.05). The levels of NE and 5-HT in offspring cerebral cortex decreased with sevoflurane-treatment level in a dose-dependent manner (P<0.05). The level of DA in offspring cerebral cortex of the high-level exposed group was significantly lower than that of other groups (P<0.05). The levels of NE and DA in offspring hippocampus decreased with sevoflurane-treatment level in a dose-dependent manner (P<0.05) The levels of 5-HT in offspring hippocampus of the high-level exposed group was significantly lower than that of the control (P<0.05). Conclusion Gestational exposure to sevoflurane resulted in learning and memory impairment at early adulthood. Damaging brain morphology and disturbing levels of monoamine neurotransmitters in brain tissues could occur during the neurodevelopmental toxicity.

[Key words]sevoflurane; gestation; offspring; norepinephrine; dopamine; 5-hydroxytryptamine

作者簡(jiǎn)介：王 雷(1976-)，男，陜西咸陽人，副教授。E-mail：dayiwanglei@sohu.com 通信作者：朱麗麗，副教授。E-mail：ruochen7750@sina.com

doi:論著10.11724/jdmu.2016.02.05

[中圖分類號(hào)]R99

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

文章編號(hào)：1671-7295(2016)02-0121-05

(收稿日期：2015-11-19；修回日期：2016-03-17)