聶丹，孫紅丹，時召平，周曉慧

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丹皮酚、三七總皂苷組方對心肌梗死后心室重構(gòu)大鼠TGF-β/Smads信號通路的影響

聶丹1，孫紅丹1，時召平2，周曉慧1

摘要：目的探討丹皮酚、三七總皂苷組方對心梗后心室重構(gòu)大鼠轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β/Smads信號通路的影響及可能機制。方法通過結(jié)扎左冠狀動脈前降支制造大鼠急性心肌梗死模型，依干預(yù)方式不同分為模型組、丹皮酚（8 mg·kg-1）組、三七總皂苷（40 mg·kg-1）組、組方低劑量組（丹皮酚4 mg·kg-1+三七總皂苷20 mg·kg-1）、組方高劑量組（丹皮酚8 mg·kg-1+三七總皂苷40 mg·kg-1），卡托普利組（10 mg·kg-1）。另設(shè)假手術(shù)組，只穿線不結(jié)扎。連續(xù)給藥28 d后檢測左心室收縮壓（LVSP）、左心室舒張壓（LVEDP）、左心室內(nèi)最大上升和下降速率（±dp/dtmax）；HE染色觀察各組大鼠心肌病理學(xué)變化；Western blot檢測TGF-β1、Smad2/3蛋白的表達。結(jié)果用藥組與模型組比較，組方組與中藥單藥組比較，組方高劑量組與組方低劑量組比較，各指標(biāo)變化均較明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。模型組呈病理改變，各用藥組均有不同程度的病理結(jié)構(gòu)改善；組方組和卡托普利組改善最明顯。與模型組比較，各用藥組TGF-β1、Smad2/3蛋白表達較模型組降低，組方組較丹皮酚組和三七總皂苷組降低；組方高劑量組較組方低劑量組降低（均P＜0.01）。結(jié)論丹皮酚、三七總皂苷組方可抑制心肌梗死后心室重構(gòu)大鼠心肌組織TGF-β1、Smad2/3的蛋白表達，有明顯協(xié)同作用，其機制可能是通過阻斷TGF-β/Smads信號通路實現(xiàn)的。

關(guān)鍵詞：心肌梗死；疾病模型，動物；心室重構(gòu)；轉(zhuǎn)化生長因子β；藥物療法，聯(lián)合；Smad2/3；丹皮酚、三七總皂苷組方

心室重構(gòu)是心肌梗死后心臟重要的病理改變，會引起心室肥厚、心率失常、心力衰竭及心源性猝死等并發(fā)癥。參與心室重構(gòu)的因素多且互相影響，過程和機制復(fù)雜。心室重構(gòu)后，心肌內(nèi)大量炎性因子生成，并可與轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1相互作用［1］?；罨腡GF-β1可誘導(dǎo)Smads家族蛋白磷酸化，促進心肌細胞增殖［2-3］。因此，TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活在心室重構(gòu)過程中起著重要的作用。牡丹皮和三七均可抑制血小板聚集，改善血流動力學(xué)，抗心肌缺血、心律失常及動脈粥樣硬化，其主要有效成分是丹皮酚和三七總皂苷［4］。有研究證實，丹皮酚和三七總皂苷均有調(diào)節(jié)TGF-β/Smads信號通路［5］，改善心肌梗死大鼠心功能和抑制心室重構(gòu)的作用［6-7］。但有關(guān)丹皮酚和三七總皂苷聯(lián)合用藥對心肌梗死的療效研究較少見。本研究旨在探討丹皮酚和三七總皂苷組方用藥在改善心功能和抑制心室重構(gòu)過程中的作用。

1　資料與方法

1.1一般資料健康SPF級雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠70只，質(zhì)量180～220 g，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司。清潔條件下喂食標(biāo)準(zhǔn)飼料，自由飲水。丹皮酚購自寧波天真制藥有限公司；血塞通注射液購自昆明制藥集團；卡托普利片購自上海全宇生物科技內(nèi)鄉(xiāng)制藥有限公司；青霉素鈉購自石藥集團中諾藥業(yè)（石家莊）公司；組織裂解液購自上海貝博生物；TGF-β1蛋白抗體、Smad2/3蛋白抗體購自CST公司；β-actin購自Santacruze公司。一抗、二抗均購自北京中杉金橋公司。DW3000-B型小動物人工呼吸機（淮北正華生物科技有限公司）、ECG-6511型心電圖機（上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司）、2K15型高速冷凍離心機（美國Sigma公司）、DYY-BC型電泳儀（北京市六一儀器廠）。

1.2方法

1.2.1急性心肌梗死模型制備及分組隨機抽取70只中的10只作為假手術(shù)組，只穿線不結(jié)扎；另60只通過結(jié)扎左冠狀動脈前降支制造急性心肌梗死模型，心電圖機顯示ST段抬高1/2以上表示造模成功［5］。假手術(shù)組全部存活，心肌梗死造模組死亡5只。術(shù)后24 h，將造模成功大鼠隨機分成模型組、丹皮酚（8 mg·kg-1）組、三七總皂苷（40 mg·kg-1）組、組方低劑量組（丹皮酚4 mg·kg-1+三七總皂苷20 mg·kg-1）、組方高劑量組（丹皮酚8 mg·kg-1+三七總皂苷40 mg·kg-1），卡托普利組（10 mg·kg-1）。丹皮酚、三七總皂苷注射劑腹腔注射給藥，卡托普利組灌胃給藥。各種藥物均1次/d。模型組和假手術(shù)組每天腹腔注射等體積生理鹽水。各組均給予相應(yīng)干預(yù)28 d，期間各用藥組死亡7只。

1.2.2血流動力學(xué)指標(biāo)檢測給藥28 d后，4%水合氯醛麻醉大鼠，分離頸總動脈并迅速與BL-420生物機能實驗系統(tǒng)連接，注入肝素抗凝，經(jīng)頸總動脈將壓力傳感微導(dǎo)管插入至左心室，穩(wěn)壓10 min，測定左心室收縮壓（LVSP）、左心室舒張壓（LVEDP）、左心室內(nèi)最大上升和下降速率（±dp/dtmax），穩(wěn)定后各個指標(biāo)記錄10個測量值，完畢后腹腔注射KCl處死，使心臟停在舒張期。迅速摘取心臟，一部分放入4%多聚甲醛溶液中固定，用于HE染色；一部分冷凍于-80℃，用于Western blot法檢測蛋白。

1.2.3HE染色觀察各組心肌組織細胞形態(tài)參考文獻［8］，取結(jié)扎線下3～5 mm處心臟組織于4%多聚甲醛中固定24 h，常規(guī)脫水、透明、浸蠟、包埋，制成蠟塊，厚度5 μm連續(xù)切片。進行常規(guī)HE染色，觀察心肌組織病理變化，每張切片隨機取5個視野拍照（×200）。

1.2.4Western blot法檢測TGF-β1和Smad2/3蛋白表達在低溫環(huán)境中，將提取好的心肌組織剪碎置于EP管中，按照說明書將RIPA和PMSF混合液加入裝有心肌組織的EP管，勻漿至均勻且無肉眼可見固體，將組織液轉(zhuǎn)移至另外預(yù)冷的EP管中，4℃，18 000 r·min-1離心5 min，吸取上清液置于預(yù)冷的EP管中。BCA法測定蛋白含量，按照說明書將工作液和待測蛋白加入96孔板，37℃孵育30 min后，設(shè)定波長為562 nm測定光密度（OD），利用標(biāo)準(zhǔn)曲線計算蛋白濃度待用。將蛋白液與5×上樣緩沖液按照按照4∶1比例混合，94℃變性6 min。β-actin用12%SDS-PAGE電泳，Smad2/3、TGF-β1用10%SDS-PAGE膠電泳，冰浴轉(zhuǎn)PVDF膜，之后用5%脫脂牛奶封閉過夜，抗體孵育比例：一抗1∶3 000，室溫15 min，37℃30 min后，用TBXT洗滌，用辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗1∶1 000，室溫孵育15 min，37℃20 min TBXT洗滌后，ECL顯色。對顯色結(jié)果進行灰度值掃描，用Quantity One軟件進行定量分析，以目的條帶和β-actin條帶的光密度比值為目的蛋白的相對表達水平。重復(fù)5次取平均值。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1心梗大鼠心功能檢測結(jié)果比較除假手術(shù)組外，模型組、丹皮酚組、三七總皂苷組、組方低/高劑量組及卡托普利組的LVSP值呈逐漸減少趨勢，但均高于假手術(shù)組（P＜0.01）；LVEDP、±dp/dtmax依此順序呈逐漸增加趨勢，但均低于假手術(shù)組（P＜0.01）；各用藥組與模型組比較，組方組與中藥單藥組（丹皮酚組和三七總皂苷組）比較，組方高劑量組與組方低劑量組比較，各指標(biāo)變化均較明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

2.2各組心肌組織細胞形態(tài)變化假手術(shù)組心肌細胞染色均勻，排列整齊，胞核胞質(zhì)清晰，整體無明顯病理改變。模型組心肌細胞肥大，細胞核固縮，排列紊亂，細胞間隙變窄，細胞間膠原纖維增生明顯，細胞胞質(zhì)缺失，胞核碎裂。各用藥組均有不同程度的病理結(jié)構(gòu)改善。其中組方組和卡托普利組改善最明顯，均顯示細胞排列整齊，細胞形態(tài)趨向正常，染色均勻，細胞間無纖維增生，見圖1。

2.3各組心肌TGF-β1和Smad2/3蛋白的表達水平比較與假手術(shù)組相比，模型組TGF-β1和Smad2/3蛋白的表達增強；與模型組相比，各用藥組蛋白的表達降低；組方組較丹皮酚組和三七總皂苷組降低；組方高劑量組較組方低劑量組降低（均P＜0.01），見圖2、表2。

Tab.1　Comparison of LVSP，LVEDP and±dp/dtmaxbetween seven groups表1　各組大鼠LVSP、LVEDP、±dp/dtmax檢測結(jié)果比較?。ā纒）

Tab.1　Comparison of LVSP，LVEDP and±dp/dtmaxbetween seven groups表1　各組大鼠LVSP、LVEDP、±dp/dtmax檢測結(jié)果比較?。ā纒）

＊＊P＜0.01；a～f分別為與（1）～（6）組比較，P＜0.01；1 mmHg=0.133 kPa；表2同

組別假手術(shù)組（1）模型組（2）丹皮酚組（3）三七總皂苷組（4）組方低劑量組（5）組方高劑量組（6）卡托普利組（7）F n 10 8 8 7 8 9 8 LVSP（mmHg）4.56±0.35 13.41±0.64a11.19±0.50ab10.28±0.62abc7.57±0.50abcd6.10±0.33abcde5.80±0.15abcdef234.035＊＊LVEDP（mmHg）151.45±4.67 102.68±3.65a112.56±3.30ab126.93±2.98abc135.64±3.27abcd140.30±3.95abcde146.34±1.05abcdef137.654＊＊+dp/dtmax（mmHg·s-1）3 639.29±247.17 1 282.79±78.68a1 481.97±79.89ab1 668.84±91.74abc2 129.62±123.30abcd2 867.98±99.33abcde3 052.39±75.52abcdef247.847＊＊-dp/dtmax（mmHg·s-1）3 126.52±147.14 975.76±44.77a1 189.16±45.29ab1 382.18±87.98abc1 899.70±98.93abcd2 465.75±85.24abcde2 719.87±113.81abcdef376.369＊＊

Fig.2　TGF-β1 and Smad2/3 protein expressions in myocardial tissues of seven groups圖2　TGF-β1和Smad2/3蛋白在各組大鼠心肌組織中的表達

Tab.2　TGF-β1 and Smad2/3 protein expressions in myocardial tissues of seven groups表2　TGF-β1和Smad2/3蛋白在各組大鼠心肌組織中的表達?。ā纒）

Tab.2　TGF-β1 and Smad2/3 protein expressions in myocardial tissues of seven groups表2　TGF-β1和Smad2/3蛋白在各組大鼠心肌組織中的表達?。ā纒）

組別假手術(shù)組（1）模型組（2）丹皮酚組（3）三七總皂苷組（4）組方低劑量組（5）組方高劑量組（6）卡托普利組（7）F n 10 8 8 7 8 9 8 TGF-β1/β-actin 0.07±0.01 0.40±0.02a0.32±0.02ab0.26±0.03abc0.16±0.02abcd0.11±0.01abcde0.08±0.01abcdef229.573＊＊（Smad2/3）/β-actin 0.08±0.02 0.44±0.04a0.38±0.03ab0.34±0.03abc0.26±0.02abcd0.21±0.05abcde0.13±0.01abcdef84.768＊＊

3　討論

心室重構(gòu)是心肌梗死的重要病理改變，并且貫穿病程始終，是心肌梗死后導(dǎo)致心力衰竭的主要病理基礎(chǔ)，也是影響心肌梗死預(yù)后的主要原因［9］。心室重構(gòu)的主要病理學(xué)改變?yōu)樾呐K梗死區(qū)心室變薄、非梗死區(qū)代償性肥厚、心腔擴大、心臟收縮舒張功能受損，引起血流動力學(xué)改變；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)變化，神經(jīng)激素細胞因子等表達變化，引起心肌細胞壞死，壞死部位瘢痕化并產(chǎn)生代償性纖維增殖，心肌間質(zhì)纖維化，細胞外基質(zhì)沉淀等，最終造成心力衰竭［10-11］。TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在高血壓、冠心病、心肌梗死、動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用［12］。

TGF-β是細胞分泌的生長因子。Yuan等［13］研究表明，心室重構(gòu)后心肌組織中TGF-β1的含量顯著增多，并且被快速激活，通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮重要作用。Smads家族蛋白是TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的底物。TGF-β1與TGF-β1受體Ⅱ結(jié)合，促進TGF-β1受體Ⅰ磷酸化并形成TGF-β受體Ⅰ、Ⅱ型受體復(fù)合物，催化Smad2/3表達增強且磷酸化，與Smad4形成復(fù)合體，激活核因子（NF）-κB，使其進入細胞核，最終實現(xiàn)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄作用，使細胞增殖、膠原增多、間質(zhì)纖維化，從而導(dǎo)致心室重構(gòu)［1］。張秀靜等［5，7］研究已證實，丹皮酚和三七總皂苷均可改善心肌梗死大鼠心功能，對TGF-β/Smads信號通路具有轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。血流動力學(xué)方面，+dp/dtmax反映心臟左室收縮功能，LVEDP和-dp/dtmax反映心臟左室舒張功能，一般情況下，心梗后±dp/dtmax降低，LVEDP升高。本研究結(jié)果顯示，各用藥組較模型均能明顯升高±dp/dtmax、LVEDP，降低LVSP，提示各組藥物對心梗后大鼠均有一定的改善作用；各用藥組與模型組比較，組方組與中藥單藥組比較，組方高劑量組與組方低劑量組比較，各指標(biāo)變化均較明顯，表明與中藥單藥組相比，配伍用藥改善心功能的作用更強，并且隨著配伍劑量增加效果更佳，提示對于提高心肌梗死大鼠心功能，二者配伍可能具有協(xié)同作用。本研究形態(tài)學(xué)結(jié)果顯示，假手術(shù)組無明顯病理改變，心肌細胞輪廓清晰，排列整齊，胞核胞質(zhì)清晰分明，細胞間膠原無增生；模型組心肌細胞肥大，核固縮，排列紊亂，細胞間間隙變窄，間質(zhì)增生明顯，各用藥組病理改變均有不同程度改善，其中組方用藥組比中藥單藥組效果好，并且隨組方劑量加大，病理改變越不明顯，證實了丹皮酚、三七總皂苷配伍可能具有協(xié)同作用。

另外，與模型組比較，各用藥組TGF-β1和Smad2/3蛋白均有一定程度減少，提示丹皮酚、三七總皂苷在改善心肌梗死大鼠心功能和心室重構(gòu)的分子機制可能與減少TGF-β1和Smad2/3有關(guān)，即與阻斷TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)；組方組與中藥單藥組相比，TGF-β1和Smad2/3表達減少顯著，提示兩藥配伍使用可能具有協(xié)同作用；并且，配伍使用時，組方高劑量組比低劑量組效果更好，提示配伍使用時可能具有一定的協(xié)同作用。

（圖1見插頁）

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（2015-09-08收稿2015-10-31修回）

（本文編輯陸榮展）

The effects of combination of paeonol and PNS on TGF-β/Smad pathway in ventricular remodeling after myocardial infarction in rats

NIE Dan1，SUN Hongdan1，SHI Zhaoping2，ZHOU Xiaohui1
1 Key Laboratory of Study and Exploiture for New Drugs of Traditional Chinese Medicine（TCM），Institute of TCM Medical of Chengde Medical College，Chengde 067000，China；2 Chengde Traditional Chinese Medicine Hospital Corresponding AuthorE-mail：zxh5055@sina.com

Abstract：ObjectiveTo study the effect of paeonol（PAE）and PNS on the expression of transforming growth factor （TGF）-beta 1/Smad2/3 pathway in rats with acute myocardial infarction（AMI），and the possible molecular mechanism thereof.MethodsModel of AMI was made using left anterior descending coronary branch ligation.According to the intervention methods rats were divided into model group，PAE group（8 mg·kg-1），PNS group（40 mg·kg-1），PAE（4 mg·kg-1）+ PNS（20 mg·kg-1）low dose group，PAE（8 mg·kg-1）+PNS（40 mg·kg-1）high dose group and captopril positive control group （10 mg·kg-1）.Rats without ligation were used as Sham operation group.Left ventricular systolic blood pressure（LVSP），left ventricular diastolic pressure（LVEDP）and the maximum rise and fall rate（/dtmax DP）were detected after 28-day treatment.HE staining was used to observe changes of myocardial tissue.The protein expression levels of TGF-β1 and Smad2/3 were detected by Western blot assay.ResultsThere were significant differences in parameters used for detecting treatment group and model group，formula group and single drug group，formula high dose group and formula low dose group（P＜0.01）.The model group showed pathological changes.All treatment groups showed different degrees of pathological improvement.There was the most significant improvement in formulae group and captopril group.Compared with the model group，TGF-β1 and Smad2/3 protein expressions were decreased in treatment group.The expression levels of TGF-β1 and Smad2/3 were significantly decreased in formula group than those of PAE group and PNS group，and lower levels in formula high dose group than those of formula low dose group（P＜0.05）.ConclusionPaeonol and PNS can inhibit the expressions of TGF-β/ Smad 2/3 protein in rats with AMI，by blockingTGF-β/Smad pathway.

Key words：myocardial infarction；disease models，animal；ventricular remodeling；transforming growth factor beta；drugtherapy，combination；Smad2/3；compound of Paeonol and PNS

中圖分類號：R542.22，R969.3

文獻標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20150146

基金項目：河北省自然科學(xué)基金項目（C2011406009）；河北省教育廳重點項目（Z20131068）

作者單位：1承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室（郵編067000）；2承德市中醫(yī)院藥劑科

作者簡介：聶丹（1991），女，碩士在讀，主要從事心血管藥理學(xué)研究

通訊作者E-mail：zxh5055@sina.com