汪永輝, 金　華, 吳　琴

(華南師范大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院, 廣州 510631)

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基于2個(gè)獨(dú)立二項(xiàng)分布的風(fēng)險(xiǎn)比的信仰推斷

汪永輝, 金華*, 吳琴

(華南師范大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院, 廣州 510631)

摘要：2個(gè)獨(dú)立二項(xiàng)分布參數(shù)之間的風(fēng)險(xiǎn)比的非劣效性檢驗(yàn)在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)研究中是一個(gè)非常有意義的問題,常用的限制性極大估計(jì)方法在大多數(shù)情況下都不能控制第一類錯(cuò)誤.文中提出用基于信仰推斷法來解決基于2個(gè)獨(dú)立二項(xiàng)分布參數(shù)之間的風(fēng)險(xiǎn)比的非劣效性檢驗(yàn)問題.模擬結(jié)果顯示:在小樣本的研究情況下,這種基于信仰推斷法的MF檢驗(yàn)方法能很好地控制第一類錯(cuò)誤,檢驗(yàn)功效也不差.

關(guān)鍵詞：二項(xiàng)分布; 非劣性檢驗(yàn); 信仰推斷;p值; 功效

非劣效性檢驗(yàn)在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)研究中主要關(guān)注新藥療效是否不比標(biāo)準(zhǔn)藥差.假設(shè)用隨機(jī)變量X0表示治療某種疾病的標(biāo)準(zhǔn)藥的療效,用隨機(jī)變量X1表示新藥的療效. 從研究病人中隨機(jī)抽取n0和n1個(gè)病人分別用標(biāo)準(zhǔn)藥和新藥來治療, 并假定標(biāo)準(zhǔn)藥的治愈率是p0, 新藥的治愈率是p1,則X0服從二項(xiàng)分布B(n0,p0),X1服從二項(xiàng)分布B(n1,p1).

上述問題可表示為2×2列聯(lián)表(表1).表中,x0和x1分別為隨機(jī)變量X0和X1的觀測(cè)值. 醫(yī)學(xué)研究中, 常常將p0和p1分別看成使用標(biāo)準(zhǔn)藥和新藥治療某種疾病的風(fēng)險(xiǎn), 這里討論風(fēng)險(xiǎn)比:φ=p1/p0的單邊非劣性假設(shè)檢驗(yàn)問題:

H0:p1/p0≤φ0,H1:p1/p0≥φ1，

(1)

其中,0<φ0<φ1<1為事先指定的可接受邊界值.式(1)表明當(dāng)H0被拒絕時(shí),新藥的療效并不比標(biāo)準(zhǔn)藥差.

表1　治療某種疾病的2種藥物的治療效果比較

MIETTINEN和NURMINEN[1]給出了假設(shè)檢驗(yàn)問題(1)的基于討厭參數(shù)p0的約束p1/p0=φ0極大似然估計(jì)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量(常稱為MN檢驗(yàn))

zMN=

在原假設(shè)H0的條件下, 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量zMN近似服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布.因此當(dāng)zMN≥z1-α(這里z1-α是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的100×(1-α)分位點(diǎn))時(shí),在顯著性水平1-α下,式(1)中原假設(shè)H0被拒絕,從而接受備擇假設(shè)H1.文獻(xiàn)[2-3]表明MIETTINEN和NURMINEN[1]的MN檢驗(yàn)當(dāng)樣本量N較大時(shí),表現(xiàn)良好. 但是這個(gè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量在樣本量不太大的情況下不能很好地控制犯第一類錯(cuò)誤的概率.

另一方面,有學(xué)者也利用貝葉斯方法來討論假設(shè)檢驗(yàn)問題(1).ZASLAVSKY[4]基于貝塔先驗(yàn)分布導(dǎo)出了2個(gè)獨(dú)立二項(xiàng)分布的整數(shù)參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比精確后驗(yàn)分布,并給出了檢驗(yàn)的p值:

PEB(φ=p1/p0≤φ0|x0,n0,x1,n1)=

(3)

信仰推斷法是FISHER[5]提出的一種統(tǒng)計(jì)方法.HANNIG等[6]發(fā)現(xiàn)信仰推斷法可為小樣本提供比較精確的推斷結(jié)果.但是, 用信仰推斷法研究關(guān)于2個(gè)獨(dú)立二項(xiàng)分布風(fēng)險(xiǎn)比的假設(shè)檢驗(yàn)問題, 目前國內(nèi)外尚未見有相關(guān)報(bào)道.本文利用信仰推斷法[6],在不涉及二項(xiàng)分布參數(shù)p先驗(yàn)分布的情況下,構(gòu)造了2個(gè)獨(dú)立二項(xiàng)分布的風(fēng)險(xiǎn)比的假設(shè)檢驗(yàn)問題.模擬顯示效果良好.

1基于信仰分布的檢驗(yàn)方法

本節(jié)給出假設(shè)檢驗(yàn)問題(1)的基于信仰分布的新檢驗(yàn)方法.HANNIG[7]給出了二項(xiàng)分布參數(shù)p的信仰分布:

p=DU(x+1)+(1-D)U(x),

(4)

其中,D是服從均勻分布U[0,1]的隨機(jī)變量,U1,…,Un是n個(gè)來自于U(0,1)的獨(dú)立同分布的隨機(jī)變量,U(x)是第x個(gè)次序統(tǒng)計(jì)量.U(x)的分布是貝塔分布Beta(x+1,n-x),U(x+1)的分布是Beta(x,n-x+1). HANNIG[7]通過模擬研究比較了幾種不同D的選擇,發(fā)現(xiàn)1個(gè)貝塔分布pSF=Beta(x+1/2,n-x+1/2)以及2個(gè)貝塔分布Beta(x+1,n-x)和Beta(x,n-x+1)的混合分布pMF=(Beta(x+1,n-x)+Beta(x,n-x+1))/2統(tǒng)計(jì)性質(zhì)表現(xiàn)良好.下面基于上面2種不同的p的信仰分布,導(dǎo)出假設(shè)檢驗(yàn)問題(1)的檢驗(yàn)方法.

第1種情況, 如果二項(xiàng)分布參數(shù)p的信仰分布p～Beta(x+1/2,n-x+1/2),則有X0～Binomial(n0,p0),p0～Beta(x0+1/2,n0-x0+1/2);X1～Binomial(n1,p1),p1～Beta(x1+1/2,n1-x1+1/2).我們推導(dǎo)出的結(jié)果與貝葉斯學(xué)派使用Jeffreys先驗(yàn)分布Beta(1/2,1/2)得到的后驗(yàn)分布相同.于是,定義p值如下:

PSF(φ=p1/p0≤φ0|x0,n0,x1,n1)=

(5)

在給定檢驗(yàn)水平α后, 當(dāng)PSF(φ=p1/p0≤φ0|x0,n0,x1,n1)≤α?xí)r,我們拒絕H0,接受H1.

第2種情況,如果二項(xiàng)分布參數(shù)p是服從混合比為1/2的2個(gè)貝塔分布Beta(x+1,n-x)和Beta(x,n-x+1)的混合分布的隨機(jī)變量,p～(Beta(x+1,n-x)+Beta(x,n-x+1))/2.這個(gè)信仰分布屬于混合貝塔分布,其分布與貝葉斯學(xué)派使用任何先驗(yàn)分布求得的后驗(yàn)分布是不同的[8].此時(shí),基于2個(gè)獨(dú)立二項(xiàng)分布風(fēng)險(xiǎn)比φ=p1/p0的精確信仰分布是

B1{x1+1,n1-x1;φp0}B0{x0,n0-x0+1;p0}dp0+

B1{x1,n1-x1+1;φp0}B0{x0+1,n0-x0;p0}dp0+

(6)

(7)

定義p值如下:

PMF(φ=p1/p0≤φ0|x0,n0,x1,n1)=

1.隊(duì)伍問題。從成校方面看，目前成校教師大多由原小學(xué)、中學(xué)的專業(yè)教師轉(zhuǎn)崗而來，專業(yè)性不強(qiáng)、年齡偏大，這些都影響整合的推進(jìn)；從文化禮堂來看，管理人員往往兼任著社區(qū)里其他崗位的工作，工作繁雜，對(duì)和成校整合開展活動(dòng)積極性不高。

(8)

在給定檢驗(yàn)水平α后,PMF(φ=p1/p0≤φ0|x0,n0,x1,n1)可以定出.當(dāng)PrMF(φ=p1/p0≤φ0|x0,n0,x1,n1)≤α?xí)r,我們拒絕H0,接受H1.

2隨機(jī)模擬

為了比較小樣本情形下MIETTINEN和NURMINEN[1]的方法(簡記為MN檢驗(yàn))、ZASLAVSKY[4]的方法(簡記為EB)、基于信仰推斷法的SF檢驗(yàn)以及基于信仰推斷法的MF檢驗(yàn)的第一類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)功效,本節(jié)利用統(tǒng)計(jì)軟件R編程進(jìn)行隨機(jī)模擬，研究4種方法在樣本量相等(n0=n1)情況下的第一類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)功效. 有關(guān)參數(shù)p0,φ0以及φ1的取值參考了文獻(xiàn)[9]. 隨機(jī)模擬的結(jié)果見圖1和圖2.

為了考察4種方法的第一類錯(cuò)誤,取n0=n1=20,25,30,50,φ0=0.8,0.9,和p0=0.3,0.3+0.01,0.3+0.02,0.3+0.03,…,0.8.取顯著性水平α=0.05,在重復(fù)實(shí)驗(yàn)10 000次時(shí),其置信水平為95%的置信區(qū)間(0.045 7,0.054 3).

圖1表明,在樣本量相等的小樣本情形下：(i)MN檢驗(yàn)的第一類錯(cuò)誤率大部分都超過預(yù)先指定的顯著性水平α=0.05的置信上限,不能很好地控制犯第一類錯(cuò)誤; (ii)SF檢驗(yàn)在參數(shù)p0的大多取值情況下,經(jīng)常溢出預(yù)先指定的顯著性水平α=0.05的置信上限；(iii)EB檢驗(yàn)和MF檢驗(yàn)的第一類錯(cuò)誤率表現(xiàn)大部分是相同的,均能保證控制犯第一類錯(cuò)誤.但是,EB檢驗(yàn)在參數(shù)p0取一些比較小的值時(shí),會(huì)溢出預(yù)先指定的顯著性水平α=0.05.總的來說,就犯第一類錯(cuò)誤而言,EB檢驗(yàn)和MF檢驗(yàn)要優(yōu)于MN檢驗(yàn)和SF檢驗(yàn).

比較4種檢驗(yàn)的功效,在樣本量相等的小樣本情形下,取φ1=1.0和φ0=0.8,0.9,n0=n1=20,25,30,50.SF檢驗(yàn)和EB檢驗(yàn)的功效在大多數(shù)情況下相等,然而, EB檢驗(yàn)在一些情況下功效高于SF檢驗(yàn);MN檢驗(yàn)功效低于MF檢驗(yàn),盡管它們兩者的功效有時(shí)會(huì)非常接近.MF檢驗(yàn)的功效在n0=n1=20、p0的取值范圍為0.40～0.65時(shí)會(huì)高于MN檢驗(yàn).因此,從功效來看,MF檢驗(yàn)也并不比EB檢驗(yàn)差多少.

下面給出一應(yīng)用實(shí)例.考慮隨機(jī)雙盲抗血友病重組凝血因子VIIa的平行組研究[10]的數(shù)據(jù).這項(xiàng)研究的主要目的是比較rVIIa 2種給藥方案的治療效果. 對(duì)于70 μg/kg組,x0=11,n0=31和對(duì)于35 μg/kg組,x1=4,n1=23. 設(shè)定非劣性檢驗(yàn)的邊界值φ0=0.91,我們來檢驗(yàn)上面2組數(shù)據(jù)的非劣性假設(shè)檢驗(yàn)問題：由式(2)可得頻率方法中MN檢驗(yàn)的p值為0.049 7;貝葉斯方法中EB檢驗(yàn)的p值為0.050 2;信仰推斷方法中的SF檢驗(yàn)的p值為0.044 9;信仰推斷方法中的MF檢驗(yàn)的p值為0.048 8;比較了本文所得p值結(jié)果以及文獻(xiàn)[4]159的例2的p值,發(fā)現(xiàn)這2個(gè)結(jié)果非常接近,可見本文方法的有效性.

3小結(jié)

針對(duì)傳統(tǒng)的頻率檢驗(yàn)方法不能在小樣本下控制第一類錯(cuò)誤的問題以及貝葉斯方法中先驗(yàn)分布的主觀性問題,本文將信仰推斷法與2個(gè)獨(dú)立二項(xiàng)分布參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比的單邊非劣性假設(shè)檢驗(yàn)相結(jié)合, 通過構(gòu)建新的信仰單邊非劣性假設(shè)檢驗(yàn),進(jìn)而得到更加有效的檢驗(yàn)方法.模擬結(jié)果顯示:本文基于信仰推斷法方法MF檢驗(yàn)?zāi)芎芎玫乜刂频谝活愬e(cuò)誤,檢驗(yàn)功效也不差;而目前常用的MN檢驗(yàn)在大多數(shù)情況下都不能很好地控制第一類錯(cuò)誤.

本文檢驗(yàn)方法的樣本量的計(jì)算公式,是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的問題.

圖14種檢驗(yàn)方法在顯著性水平0.05下的第一類錯(cuò)誤率比較

Figure 1Comparison of Type I error rates of 4 test under significance level is 0.05

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【中文責(zé)編：莊曉瓊英文責(zé)編：肖菁】

Fiducial Hypothesis Testing for the Ratio of the Parameters of Two Independent Binomials

WANG Yonghui, JIN Hua*, WU Qin

(School of Mathematical Sciences, South China Normal University, Guangzhou 510631, China)

Abstract：In medical statistics study, non-inferiority test for two independent binomial distribution parameters is a very important problem. The constrained maximum likelihood test statistic cannot control the type I error rates for some cases be investigated. In this article, the fiducial inference methodology is used in order to develop more powerful tests for non-inferiority based on the ratio between two independent binomial distributions. A broad Monte Carlo comparison between different tests for non-inferiority is presented, confirming the preference of the proposed method from a power perspective. Simulation studies suggest that the MF test can control the type I error rates and its empirical type I error rate are much closer to the prespecified nominal significance level than those of other tests well with competitive powers.

Key words：binomial proportions; non-inferiority test; fiducial inference;p-value; power study

收稿日期：2015-10-17《華南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)》網(wǎng)址：http://journal.scnu.edu.cn/n

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(11401226)

*通訊作者:金華,教授, Email:jinh1@163.com.

中圖分類號(hào)：O213.2;O213.8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào):1000-5463(2016)01-0114-05