魯廣，夏冰，柴楓，張永偉

(1.浙江蕭山醫(yī)院 腫瘤放療科，浙江 杭州 311201；2.杭州市第一人民醫(yī)院吳山院區(qū) 放療科，浙江 杭州 330102)

尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放射治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察

魯廣1Δ，夏冰2，柴楓1，張永偉1

(1.浙江蕭山醫(yī)院 腫瘤放療科，浙江 杭州 311201；2.杭州市第一人民醫(yī)院吳山院區(qū) 放療科，浙江 杭州 330102)

目的 觀察研究尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放射治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨·床療效。方法 選取70例晚期非小細(xì)胞肺癌的患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各35例，對(duì)照組給予三維適形放射治療，觀察組在予三維適形放射治療基礎(chǔ)上給予尼妥珠單抗治療，隨訪并記錄2組患者相關(guān)指標(biāo)變化情況。結(jié)果 觀察組患者治療后血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)值分別為(274.96±37.69 ng/L、994.80±89.38 ng/mL)，均優(yōu)于對(duì)照組(485.49±47.19 ng/L、1474.24±124.05 ng/mL)(P<0.05)。觀察組患者治療后腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)值分別為(9.35±1.07、4.41±0.52)ng/mL，均優(yōu)于對(duì)照組(15.03±2.13、5.77±0.71)ng/mL(P<0.05)。觀察組患者治療后總有效率為91.43%，高于對(duì)照組65.71%(P<0.05)。結(jié)論 尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放射治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果確切，值得臨床進(jìn)一步研究和應(yīng)用。

尼妥珠單抗；三維適形放射；非小細(xì)胞肺癌

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，肺癌的發(fā)病率和死亡率占我國惡性腫瘤的第一位。非小細(xì)胞肺癌(non- small cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌的85%，主要的病理組織學(xué)亞型為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌[1]。局部放療為非小細(xì)胞肺癌晚期治療最常見方案，其中三維適形放射計(jì)數(shù)應(yīng)用最普遍，但文獻(xiàn)報(bào)道，單一放療很難取得最大治療效果，患者5年生存期仍不樂觀[2]。雖然在三維適形放射的基礎(chǔ)上應(yīng)用化療可提高非小細(xì)胞肺癌的治療效果，但化療屬全身用藥，而非小細(xì)胞肺癌晚期得患者身體條件較差，往往無法耐受全身化療方案，因此全身化療受到較大制約。近年來，分子靶向治療逐漸興起，靶向藥物能定向滅殺腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常組織影響較小，其中尼妥珠單抗為治療非小細(xì)胞肺癌的常見靶向藥物[3]。為探索治療非小細(xì)胞肺癌晚期的有效方案，本文納入近年收治的若干晚期非小細(xì)胞肺癌患者，采用尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放射方案對(duì)部分患者進(jìn)行治療，以期觀察聯(lián)合方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取浙江蕭山醫(yī)院腫瘤放療科自2011年2月～2014年5月期間收治療的確診為晚期非小細(xì)胞肺癌的患者共70例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各35例。 70患者均病理回示均為非小細(xì)胞肺癌。觀察組：男性21例、女性14例，年齡45～78 歲，平均年齡為(65.5±5.5)歲，其中包括鱗癌 20例，腺癌8例，腺鱗癌 7例，Ⅲ B 期14例，Ⅳ期21例。對(duì)照組：男性20例、女性15例，年齡46～77 歲，平均年齡為(65.1±5.7)歲，其中包括鱗癌21例，腺癌7例，腺鱗癌 7例，Ⅲ B 期15例，Ⅳ期20例。2組納入患者性別、年齡、病程等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)(病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板 等基本正常；(卡氏(KPS)評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間不短于5 個(gè)月；④排除合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾?。虎萁?jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療：對(duì)照組給予三維適形放射治療(①加速器為8MV-X線；②GTV 外6～8 mm，GTVnd外放采取累及野照射；③PTV:50 ～56Gy；④ CTV:56～60Gy；⑤ GTV:60 ～66Gy)。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，同期給予尼妥珠單抗(百泰生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20080001)治療，具體用法：將100 mg尼妥珠單抗與250 mL 0.9%NaCl配伍，120分鐘左右靜脈滴注完畢，與放射治療的當(dāng)天給藥，1次/周，共用藥8次。治療過程中密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，并于治療結(jié)束后檢測患者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、癌胚抗原(CEA)、CYFR21-1水平等因子水平。

1.2.2 指標(biāo)檢測及療效判斷：① VEGF、MMP-9、CEA、CYFR21-1檢測均采用酶聯(lián)免疫法，酶標(biāo)儀采用南京德鐵HBS-1096B酶標(biāo)儀，試劑盒由南京德鐵配套提供(規(guī)格：96T)。

②療效評(píng)價(jià)：參考實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST[4]：顯效即完全緩解:肺癌腫瘤組織完全消失，持續(xù)時(shí)間≥4 周；有效即部分緩解：肺癌腫瘤大小減小≥50%，持續(xù)時(shí)間≥4 周；無效:腫瘤大小減小<50% 或增大?？傆行?顯效+有效。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后VEGF以及MMP-9水平分析 2組患者治療前VEGF以及MMP-9水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組患者VEGF以及MMP-9水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

組別 例數(shù)VEGF(ng/L)MMP?9(ng/mL)治療前治療后治療前治療后對(duì)照組35743 91±68 95485 49±47 191840 25±260 271474 24±124 05觀察組35750 63±70 16274 96±37 69?1852 84±268 26994 80±89 38?

*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物CEA以及CYFR21-1水平分析 2組患者治療前CEA以及CYFR21-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組患者CEA以及CYFR21-1水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

組別 例數(shù)CEACYFR21?1治療前治療后治療前治療后對(duì)照組3521 94±3 1615 03±2 137 25±1 165 77±0 71觀察組3521 96±3 179 35±1 07?7 23±1 154 41±0 52?

*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療后療效比較 觀察組患者治療后總有效率為91.43%，高于對(duì)照組65.71%(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療后療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

非小細(xì)胞肺癌肺癌早期不易察覺，臨床大部分患者在確診時(shí)已處于非小細(xì)胞肺癌晚期，此期患者可選擇的治療手段少，故預(yù)后不良。晚期非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)機(jī)會(huì)已經(jīng)喪失，治療多采用保守治療，臨床實(shí)踐已經(jīng)證明對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用傳統(tǒng)的序貫放化療方案效果不理想，同步放化療方案逐漸興起，現(xiàn)已代替序貫療法，成為治療非小細(xì)胞肺癌的主流方案[5]。雖然報(bào)道顯示同步放化療方案相比于傳統(tǒng)序貫方案顯著提高了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果，但同時(shí)同步放化療方案因放化療同時(shí)進(jìn)行，故導(dǎo)致患者的不良反應(yīng)增加及對(duì)患者的身體打擊增加，甚至部分患者因難以承受嚴(yán)重的身體副作用而退出治療[6]。近年來，新技術(shù)靶向治療得到越來越多的應(yīng)用，靶向治療能使藥物特意特異的作用于腫瘤細(xì)胞，增加了肺癌腫瘤細(xì)胞殺傷的同時(shí)減少了對(duì)機(jī)體正常組織的損傷[7]。靶向治療技術(shù)為不能耐受同步放化療的肺小細(xì)胞肺癌患者提供了一種新的治療方案，可避免患者因不能耐受同步放化療采用單純放療治療導(dǎo)致的治療效果的降低。

本研究采用的三維適形放療是一種利用CT圖像重建技術(shù)來顯示腫瘤的立體結(jié)構(gòu)，進(jìn)而優(yōu)化照射野，通過定位腫瘤靶區(qū)來提高腫瘤靶區(qū)的放射劑量，使放射效果提高的同時(shí)盡可能的減少射線對(duì)腫瘤周圍正常組織的殺傷[8]。EGFR 是可在人體多種組織中表達(dá)的一種跨膜糖蛋白，EGFR具有酪氨酸激酶活性，其在肺癌組織中高表達(dá)，其表達(dá)的增高與腫瘤細(xì)胞的增值，遷移密切相關(guān)[9]。本文所用藥物尼妥珠單抗能靶向與肺癌腫瘤組織EGFR相結(jié)合，結(jié)合后EGFR的酪氨酸激酶活性被抑制，故可以阻斷EGFR激活引起的一系類轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，最終達(dá)到抑制肺癌腫瘤細(xì)胞增殖、分化及促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡的目的[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，MMP-9及VEGF水平與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系，VEGF為血管內(nèi)皮生長因子其含量增高會(huì)促進(jìn)腫瘤組織的血管生成，而MMP-9可在一定程度上代表肺癌腫瘤細(xì)胞的侵襲性高低，MMP-9及VEGF水平下降則代表治療起到一定效果，其含量與治療療效負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者M(jìn)MP-9及VEGF水平均下降(P<0.05)，提示單獨(dú)應(yīng)用三維適形方案及尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放射方案均能發(fā)揮一定的治療作用，但觀察組患者M(jìn)MP-9及VEGF水平下降程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放射方案相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用三維適放射能更有效的滅殺肺癌腫瘤細(xì)胞。文獻(xiàn)報(bào)道[12],癌胚抗原(CEA)在肺癌組織的陽性率約85%左右，CEA含量的增高可提示癌細(xì)胞合成CEA增加，其含量下降提示肺癌腫瘤細(xì)胞減少。 CYFRA21-1即細(xì)胞角蛋白19片段是肺泡上皮細(xì)胞凋亡時(shí)產(chǎn)生的一種標(biāo)志物，也是非小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物，血清CYFRA21-1含量的增高往往提示患者預(yù)后差[13]。若對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者血清CYFRA21-1含量水平下降，則提示治療起作用。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者CYFRA21-1水平均下降(P<0.05)，提示兩種治療方案均能發(fā)揮治療作用，但觀察組患者CYFRA21-1水平下降程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放射方案相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用三維適放射在較少腫瘤細(xì)胞數(shù)量上具有明顯優(yōu)勢。治療結(jié)束后觀察組患者治療后總有效率為91.43%，高于對(duì)照組65071%，且差異有顯著性(P<0.05)，提示聯(lián)合應(yīng)用 尼妥珠單抗后能提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放射治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果確切，能提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果，值得臨床進(jìn)一步研究和應(yīng)用。

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(編校：譚玲)

Clinical effect of nimotuzumab combine with three dimensional conformal radiotherapy in treatment of advanced non-small cell lung cancer

LU Guang1Δ, XIA Bing2, CHAI Feng1, ZHANH Yong-wei1

(1.Department of Cancer Radiation Oncology, Zhejiang Xiaoshan Hospital, Hangzhou 311201, China; 2. Department of Radiation Oncology, Wushan District of Hangzhou First People’s Hospital, Hangzhou 330102, China)

ObjectiveTo observe the clinical effect of nimotuzumab combine with three dimensional conformal radiotherapy in treatment of advanced non-small cell lung cancer.Methods70 patients diagnosed with advanced non-small cell lung cancer were randomly divided into observation group and control group, 35 cases in the control group was given a three-dimensional conformal radiotherapy, observation group to the three-dimensional conformal radiation therapy on the basis of give nimotuzumab treatment, patients were followed up and record changes related indicators.ResultsVascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinase-9(MMP-9)value in the observation group after treatment respectively(274.96±37.69 ng/L, 994.80±89.38 ng/mL), were better than the control group(485.49±47.19 ng/L, 1474.24±124.05 ng/mL), and the difference was statistically significant (p<0.05). After the observation group patients tumor markers carcinoembryonic antigen (CEA), cytokeratin 19 fragment (CYFRA21-1) values were (9.35±1.07,4.41±0.52)ng/mL, were better than the control group (15.03±2.13, 5.77±0.71)ng/mL, and the difference was statistically significant (P<0.05).Patients after the observation group total effective rate was 91.43%, higher than 65.71%, and the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionNimotuzumab plus three dimensional conformal radiotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer treatment, worthy of further research and application.

nimotuzumab; three-dimensional conformal radiation; non-small cell lung cancer

浙江蕭山醫(yī)院科研項(xiàng)目(2013309)。

魯廣，通信作者，女，本科，腫瘤放療科，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤放化療，E-mail:luguangyx@sina.com

R734.2

A

1005-1678(2016)02-0154-03