李旭，張翠翠，譚紅葉，陳錦波

(寧波開(kāi)發(fā)區(qū)中心醫(yī)院 內(nèi)三科腫瘤化療，浙江 寧波 315800)

甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察

李旭Δ，張翠翠，譚紅葉，陳錦波

(寧波開(kāi)發(fā)區(qū)中心醫(yī)院 內(nèi)三科腫瘤化療，浙江 寧波 315800)

目的 觀察研究甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。方法 選取86例晚期非小細(xì)胞肺癌，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各43例，對(duì)照組給予紫杉醇單藥化療，觀察組給予甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)治療，隨訪并記錄2組患者癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)以及療效情況。結(jié)果 觀察組患者治療后腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)值分別為(14.01±1.04、4.42±0.35)ng/mL，均優(yōu)于對(duì)照組(18.05±1.86、18.05±1.86)ng/mL(P<0.05)。觀察組患者治療后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)值分別為(285.49±35.47 ng/L、1008.28±85.16 ng/mL)，均優(yōu)于對(duì)照組(494.82±50.16 ng/L、1459.54±119.75 ng/m L)(P<0.05)。觀察組患者治療后總有效率為95.35%，高于對(duì)照組76.74%(P<0.05)。結(jié)論 甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果確切，值得臨床進(jìn)一步研究和應(yīng)用。

甲磺酸阿帕替尼片；非小細(xì)胞肺癌；晚期肺癌；

肺癌是呼吸系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，治療難度大，患者病死率高，而我國(guó)又是肺癌的高發(fā)國(guó)家。文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)肺癌是男性致死性惡性腫瘤疾病的首位因素，在女性則位列第二位，其已經(jīng)成為威脅我國(guó)人民健康的嚴(yán)重公共健康問(wèn)題[1]。非小細(xì)胞肺癌包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，占全部肺癌類型的80%左右，由臨床缺乏有效的早期診斷與發(fā)現(xiàn)手段，且非小細(xì)胞肺癌在早期癥狀不明顯呈隱匿進(jìn)展，故發(fā)現(xiàn)時(shí)大部分患者已處于肺癌晚期。對(duì)于晚期肺癌尚缺乏有效的治療手段，因腫瘤已經(jīng)有侵犯或轉(zhuǎn)移發(fā)生，此時(shí)已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，僅能依靠放化療延緩疾病進(jìn)展，爭(zhēng)取延長(zhǎng)患者生存期及提高晚期肺癌患者生存質(zhì)量。目前的報(bào)道顯示[2]，含鉑兩藥聯(lián)合方案化療方案為臨床晚期肺癌治療的一線方案，但因患者耐藥等原因該方案可能在用藥一段時(shí)間后藥力逐漸下降。雖然臨床有諸多2線方案可在一線方案失敗后供醫(yī)生及患者選擇，但總體的療效不樂(lè)觀，為防止肺癌的快速進(jìn)展，需要啟動(dòng)三線化療方案以盡可能的延長(zhǎng)患者生存期。甲磺酸阿帕替尼片為近期上市的VEGFR-2抑制劑，能有效與VEGFR-2的ATP結(jié)合，導(dǎo)致VEGFR-2無(wú)法激活，從而起到阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷腫瘤血管生成的作用[3]。本研究納入2014年12月至2015年7月寧波開(kāi)發(fā)區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)三科收治的經(jīng)一線及二線化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的患者共86例，部分患者給予甲磺酸阿帕替尼片治療，其余患者僅給予對(duì)癥支持治療，以期觀察甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取寧波開(kāi)發(fā)區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)三科2014年12月至2015年7月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌的患者共86例。對(duì)照組：男性25例、女性18例，年齡56～75歲，平均(66.6±4.5)歲，類型包括鱗癌13例，腺癌30例; ⅢB期15例，Ⅳ期24例。觀察組：男性23例、女性20例，年齡58～76歲，平均(66.7±4.3)歲，類型包括鱗癌14例，腺癌29例，ⅢB 期16例，Ⅳ期27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查回示為非小細(xì)胞肺癌；臨床分期為ⅢB 期或Ⅳ期；實(shí)驗(yàn)室檢查回示W(wǎng)BC≥4×109L，Hb≥80 g·L，Plt≥80×109。所有患者均簽署知情同意書(shū)且經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除Karnofsky評(píng)分均<60分者；排除預(yù)計(jì)生存期<2個(gè)月者。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療：對(duì)照組給予紫杉醇(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057404)單藥化療，75 mg/m2于第1天靜脈滴入，與用藥后3周重復(fù)治療1次，隨訪1月。觀察組患者給予甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103)單藥治療，口服用藥，1次/天，每次850 mg，連續(xù)用藥1月。治療過(guò)程中嚴(yán)格檢測(cè)患者血壓、心率，呼吸等，注意有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。治療前后對(duì)患者血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè)：CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP-9檢測(cè)均采用酶聯(lián)免疫法，酶標(biāo)儀采用儀德國(guó)羅氏Modular PPE，試劑盒由羅氏公司配套提供。療效判斷：參考《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[4]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后VEGF以及MMP-9水平分析 2組患者治療前VEGF以及MMP-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組患者VEGF以及MMP-9水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后VEGF以及MMP-9水平比較

*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者治療前后CEA以及CYFR21-1水平分析 2組患者治療前CEA以及CYFR21-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組患者CEA以及 CYFR21-1水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別 例數(shù)CEACYFR21?1治療前治療后治療前治療后對(duì)照組4322 16±2 1618 05±1 867 56±1 095 75±0 74觀察組4322 08±2 1314 01±1 04?7 53±1 054 42±0 35?

*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療后療效分析 觀察組患者治療后總有效率為95.35%，高于對(duì)照組76.74%(χ2=6.198，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療后療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

我國(guó)人口眾多，肺癌的發(fā)病人數(shù)居高不下，如何更高效的治療肺癌，延長(zhǎng)肺癌患者的生存期及生活質(zhì)量一直是我國(guó)醫(yī)學(xué)界的一大挑戰(zhàn)。肺癌與大多數(shù)腫瘤一樣，早發(fā)現(xiàn)早治療對(duì)肺癌的治療幫助巨大，因現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，我國(guó)肺癌早發(fā)現(xiàn)早治療策略實(shí)施不理想，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，治療難度巨大。目前臨床推薦使用特異性化療藥物來(lái)緩解肺癌病情進(jìn)展，并取得了一定成果。多數(shù)研究認(rèn)為以順鉑、卡鉑為代表的含鉑兩藥方案仍為治療晚期肺癌的最佳方案，來(lái)自張黎黎等[5]學(xué)者通過(guò)對(duì)117例老年晚期非小細(xì)胞肺癌使用含鉑兩藥化療方案后發(fā)現(xiàn)含鉑兩藥化療方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌效果良好。而Quoix E等[6]國(guó)外學(xué)者也指出，以鉑為代表的含鉑兩藥方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果良好。但晚期肺癌患者腫瘤已經(jīng)擴(kuò)展或轉(zhuǎn)移，另外由于個(gè)人體質(zhì)原因，臨床含鉑兩藥方案常在使用一段時(shí)間后失去作用效果，此時(shí)需要選擇二線方案進(jìn)行治療。以拓?fù)涮婵禐榇淼?線方案雖然取得了一定成績(jī)，但同樣面臨者藥物作用時(shí)間短且血藥毒性大等問(wèn)題[7]。

近年來(lái)，肺癌的靶向治療逐漸受到重視，其中甲磺酸阿帕替尼片為我國(guó)自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，雖然尚無(wú)關(guān)于甲磺酸阿帕替尼片在肺癌中的臨床應(yīng)用效果，但有文獻(xiàn)報(bào)道[8]甲磺酸阿帕替尼片能明顯延長(zhǎng)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化化療失敗的晚期胃癌患者生存期，為晚期胃癌的三線化療提供了一份新的方向。甲磺酸阿帕替尼片主要通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體- 2(VEGFR- 2)酪氨酸激酶來(lái)發(fā)揮作用，當(dāng)甲磺酸阿帕替尼片與酪氨酸激酶的ATP 結(jié)合時(shí)，可導(dǎo)致酪氨酸激酶激活失敗，進(jìn)而導(dǎo)致依賴VEGFR- 2通路的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成減少，從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的[9]。雖然臨床關(guān)于甲磺酸阿帕替尼片的研究報(bào)道較少，但多數(shù)案例顯示甲磺酸阿帕替尼片對(duì)于晚期多種腫瘤療效顯著[10]。血清內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是與肺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的兩種分子，其血清含量的高低可一定程度上對(duì)肺癌化療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]。本研究采用甲磺酸阿帕替尼片對(duì)晚期肺癌進(jìn)行治療結(jié)果顯示患者經(jīng)1個(gè)月的化療后其血清皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)含量明顯下降，下降程度顯著高于對(duì)癥治療的患者，提示甲磺酸阿帕替尼片作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體- 2抑制劑能有效降低患者腫瘤標(biāo)志物含量。按實(shí)體腫瘤臨床治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，觀察組患者短期治療總有效率達(dá)95.35%，反映出該藥物治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗的晚期肺癌的確切性。但本文觀察甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期效果，其遠(yuǎn)期效果后或是否能延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間仍有待進(jìn)一步觀察。

綜上所訴，甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果確切，值得臨床進(jìn)一步研究和應(yīng)用。

[1] 錢(qián)桂生. 努力提高我國(guó)肺癌診斷與治療的水平[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24(8)：449-449.

[2] 何流，錢(qián)志英. 含鉑類聯(lián)合化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2003，10(6)：523-526.

[3] 張力，李凱，史美祺，等. 甲磺酸甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究[C].第十五屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2012年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)，2012.

[4] 楊學(xué)寧，吳一龍. 實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST[J].循證醫(yī)學(xué)，2004，11(2)：85-90.

[5] 張黎黎，王莉，陳卓，等. 一線含鉑兩藥化療方案治療117例老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2013，38(8)：644-648.

[6] Quoix E, Zalcman G, Oster J P, et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial.[J].Lancet, 2011, 378(9796):1079-1088.

[7] 張文玨，周宗玫，王綠化，等. 放療同步拓?fù)涮婵抵委熅植客砥诜切〖?xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2013，33(4)：405-407.

[8] Tian S, Quan H, Xie C, et al. YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factorreceptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and invivo [J].Cancer Sci, 2011, 102(7): 1374-1380.

[9] Li J, Zhao X, Chen L, et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC cancer, 2010,10(8):529.

[10] Qin SK. Phase Ⅲ study of Apatinib in advanced gastric cancer: A randomized, double- blind, placebo- controlled trial[C] .J Clin Oncol, 2014,32(15):4003.

[11] 錢(qián)海紅.非小細(xì)胞肺癌化療前后血清VEGF和MMP-9水平的對(duì)照觀察[J].河北醫(yī)藥，2013(4)：496-497.

(編校：譚玲)

Clinical observation of Apa imatinib mesylate in treatment of advanced non-small cell lung cancer

LI XuΔ, ZHANG Cui-cui, TAN Hong-ye, CHEN Jin-bo

(Department of Internal Medicine of Cancer Chemotherapy, Ningbo Development Center Hospital, Ningbo 315800, China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Apa imatinib mesylate treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer with Apa imatinib mesylate.Methods86 cases from January 2014 to March 2015 ,were randomly divided into observation group and control group, 43 cases in the control group were given single-agent chemotherapy with paclitaxel observation group were given Apa imatinib (Aitan) treatment, patients were followed up and recorded carcinoembryonic antigen (CEA), cytokeratin 19 fragment (CYFRA21-1), vascular endothelial growth factor (VEGF), matrix metalloproteinase - 9 (MMP-9), and the efficacy of the case.ResultsThe patients were observed after treatment of tumor markers carcinoembryonic antigen (CEA), cytokeratin 19 fragment (CYFRA21-1) values were (14.01±1.04,4.42±0.35)ng/mL, were better than the control group (18.05±1.86,18.05±1.86)ng/mL, and the difference was statistically significant (P<0.05). Observation group patients after vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinase -9 (MMP-9) values were (285.49±35.47 ng/L, 1008.28±85.16 ng/mL), better than the control group (494.82±50.16 ng/L, 1459.54±119.75 ng/mL), and the difference was statistically significant (P<0.05).Patients after the observation group total effective rate was 95.35%, higher than 76.74%, and the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionAPA imatinib (Aitan) in patients with advanced non-small cell lung cancer treatment, worthy of further research and application.

Apa imatinib mesylate; non-small cell lung cancer; advanced lung cancer

李旭，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)科腫瘤化療，E-mail：lixu8007@126.com。

R735.2

A

1005-1678(2016)02-0091-03