白彥宏，張群偉，鄭直，吳國(guó)法

(浙江省海寧市人民醫(yī)院 普外科，浙江 海寧 314400)

他莫昔芬和來(lái)曲唑?qū)^經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜及脂質(zhì)代謝的近中期影響

白彥宏Δ，張群偉，鄭直，吳國(guó)法

(浙江省海寧市人民醫(yī)院 普外科，浙江 海寧 314400)

目的 探討他莫昔芬和來(lái)曲唑?qū)^經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜及血脂代謝的影響，為臨床用藥提供參考依據(jù)。方法 選擇64例行內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各32例，對(duì)照組給予他莫昔芬治療，觀察組給予來(lái)曲唑治療。治療24個(gè)月后比較2組患者的子宮內(nèi)膜病理檢查結(jié)果及血脂代謝、子宮內(nèi)膜厚度變化情況。結(jié)果 治療后，觀察組TG、TC、HDL-L及LDL-L較治療前均無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組LDL-L、TC較治療前顯著降低(P<0.05)；治療12、24個(gè)月后，觀察組子宮內(nèi)膜厚度均低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，觀察組單純?cè)錾?、?nèi)膜息肉發(fā)生率分別為5.25%和3.13%，對(duì)照組分別為18.75%和9.38%，2組患者單純?cè)錾?nèi)膜息肉發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 來(lái)曲唑可減少絕經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生，他莫昔芬可改善患者的血脂代謝情況。

絕經(jīng)后乳腺癌；他莫昔芬；來(lái)曲唑；子宮內(nèi)膜；血脂代謝

絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療常用臨床藥物包括兩大類(lèi)，分別為芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(lèi)藥物，其中比較常用的為他莫昔芬和來(lái)曲唑。有報(bào)道認(rèn)為[1-3]，他莫昔芬可引起絕經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜增厚甚至子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)生。來(lái)曲唑可逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療期間子宮內(nèi)膜的增厚，且減少了子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生。同時(shí)部分研究指出[4]，來(lái)曲唑?qū)^經(jīng)后乳腺癌患者的血脂代謝有一定影響?；诖?，本研究分析了他莫昔芬和來(lái)曲唑?qū)^經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜及脂質(zhì)代謝的影響，旨在為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇浙江省海寧市人民醫(yī)院普外科2011年1月至2015年8月收治的64例行內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者作為研究對(duì)象，均符合《乳腺癌》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，絕經(jīng)均符合《乳腺癌臨床實(shí)踐指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：雌激素受體均為陽(yáng)性；用藥時(shí)間均在2年以上；依從性良好者，能夠配合復(fù)診；無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙者。本研究患者知情同意，且得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位惡性腫瘤者；既往肝硬化病史者；伴有糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等影響內(nèi)分泌代謝疾病者；入組前3個(gè)月曾經(jīng)服用過(guò)雌激素類(lèi)藥物者；用藥期間服用影響血脂代謝及肝腎功能藥物者。將64例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各32例，觀察組年齡47～73歲，平均(62.79±5.43)歲；臨床TNM分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期19例，Ⅲ期6例；部位：左側(cè)19例，右側(cè)13例；組織學(xué)類(lèi)型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌27例，浸潤(rùn)性小葉癌5例。對(duì)照組年齡49～76歲，平均(62.84±5.21)歲；臨床TNM分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期20例，Ⅲ期5例；部位：左側(cè)21例，右側(cè)11例；組織學(xué)類(lèi)型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌28例，浸潤(rùn)性小葉癌4例。2組患者在性別、年齡、病情等一般資料上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 2組患者均行乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療，觀察組給予來(lái)曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001)口服治療，1次/天，每次2.5 mg，連續(xù)用藥24個(gè)月；對(duì)照組給予他莫昔芬片(海南海靈化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H46020268)口服治療，每天20 mg，分早晚2次服用，每次10 mg，連續(xù)用藥24個(gè)月。每3個(gè)月定期復(fù)查1次，分別于治療前及治療后12、24個(gè)月時(shí)抽取患者靜脈血5 mL，通過(guò)日立7600型全自動(dòng)生化分析儀分析三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平；通過(guò)荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的非凡超聲檢查儀行經(jīng)陰道超聲檢查，測(cè)定患者子宮內(nèi)膜厚度變化情況；并行診斷性刮宮檢查，觀察2組患者用藥后12、24個(gè)月時(shí)子宮內(nèi)膜增生、內(nèi)膜息肉等的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血脂指標(biāo)變化情況比較 治療后，觀察組TG、TC、HDL-L及LDL-L較治療前均無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組LDL-L、TC較治療前顯著降低(P<0.05)，HDL-L、TG較治療前均無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

組別 例數(shù)時(shí)間TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL?L(mmol/L)LDL?L(mmol/L)對(duì)照組32治療前3 20±0 625 29±1 321 32±0 353 89±0 87治療12月3 52±1 144 64±1 16a?1 27±0 322 97±0 54a?治療24月3 43±0 934 59±1 08a?1 31±0 253 22±0 41a?觀察組32治療前3 22±0 655 23±1 181 28±0 323 79±0 78治療12月3 49±0 885 39±1 241 21±0 293 95±0 76治療24月3 51±0 765 29±1 151 25±0 314 04±0 88

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment

2.2 2組患者子宮內(nèi)膜厚度變化情況比較 治療12、24個(gè)月后，觀察組子宮內(nèi)膜厚度均低于治療前，治療24個(gè)月后，子宮內(nèi)膜厚度顯著低于治療12個(gè)月時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組子宮內(nèi)膜厚度均高于治療前，治療24個(gè)月后，子宮內(nèi)膜厚度顯著高于治療12個(gè)月時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 治療12、24個(gè)月后，觀察組子宮內(nèi)膜厚度均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化情況比較±s,cm)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment

2.3 2組患者子宮內(nèi)膜病理檢查結(jié)果比較 治療后，觀察組單純?cè)錾?、?nèi)膜息肉發(fā)生率分別為6.25%和3.13%，對(duì)照組分別為18.75%和9.38%，2組患者單純?cè)錾?、?nèi)膜息肉發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療后子宮內(nèi)膜病理檢查結(jié)果比較[n(%)]

3 討論

對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者，化療或者行根治術(shù)后往往給予內(nèi)分泌治療，在選擇內(nèi)分泌治療的藥物時(shí)，不僅要考慮藥物的治療效果，而且還要考慮藥物的耐受性、安全性以及對(duì)患者自身血脂代謝等代謝的影響，例如TG、LDL-C、TC水平升高可增加心血管疾病發(fā)生幾率，甚至造成患者死亡。因此，在絕經(jīng)后乳腺癌患者行內(nèi)分泌輔助治療過(guò)程中改善血脂代謝具有一定臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，在絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助治療期間，他莫昔芬能夠改善患者的血脂水平，主要表現(xiàn)為L(zhǎng)DL-C和TC較治療前明顯降低，表明他莫昔芬有一定改善絕經(jīng)后乳腺癌患者血脂代謝作用。既往研究證實(shí)[7]，來(lái)曲唑能夠抑制雌激素的合成與分泌，從而減少機(jī)體雌激素水平，而雌激素可促進(jìn)血脂代謝改善。因此，部分研究指出來(lái)曲唑?qū)ρx有不良影響。不過(guò)在本研究中發(fā)現(xiàn)，治療12、24個(gè)月后，觀察組TG、TC、HDL-L及LDL-L較治療前均無(wú)明顯變化，表明來(lái)曲唑?qū)^經(jīng)后乳腺癌患者近期及中期血脂代謝并無(wú)明顯影響。不過(guò)也有國(guó)外研究指出[8]，來(lái)曲唑組絕經(jīng)后乳腺癌患者的高膽固醇血癥發(fā)生率明顯高于他莫昔芬組患者，但目前并無(wú)更多研究得出相關(guān)結(jié)論。因此，對(duì)于來(lái)曲唑?qū)^經(jīng)后乳腺癌患者血脂代謝及心血管疾病的影響還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

隨著他莫昔芬在絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療中的廣泛應(yīng)用，其對(duì)患者子宮內(nèi)膜的影響越來(lái)越受到臨床工作者的關(guān)注。大多數(shù)研究學(xué)者認(rèn)為[9]，隨著他莫昔芬用藥時(shí)間增加，可造成患者子宮內(nèi)膜出現(xiàn)增生、息肉及子宮內(nèi)膜癌的病理變化過(guò)程。藥理研究證實(shí)[10]，他莫昔芬能夠?qū)Υ萍に嘏c受體的結(jié)合進(jìn)行干擾，從而抑制雌激素依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，但他莫昔芬對(duì)子宮內(nèi)膜、血脂代謝及骨的作用仍屬于雌激素性質(zhì)，并無(wú)拮抗作用。國(guó)外研究顯示[11]，在子宮內(nèi)膜中他莫昔芬能夠轉(zhuǎn)錄共激活因子，從而充分發(fā)揮出雌激素樣作用，在長(zhǎng)期用藥過(guò)程中能夠造成子宮內(nèi)膜不典型增生、增厚甚至惡變的發(fā)生。王梅麗等[12]的研究指出，隨著他莫昔芬用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，絕經(jīng)后乳腺癌患者的子宮內(nèi)膜厚度增加越明顯。來(lái)曲唑?qū)儆谶x擇性芳香化酶抑制劑的一種，能夠?qū)^經(jīng)期后女性雄烯二酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆M(jìn)行抑制，從而降低了機(jī)體雌激素水平。國(guó)外學(xué)者曾聯(lián)用或者單用阿那曲唑與他莫昔芬治療絕經(jīng)期后浸潤(rùn)性乳腺癌且ER陽(yáng)性的患者，結(jié)果顯示阿那曲唑的臨床療效明顯優(yōu)于他莫昔芬。何劍芬等[13]的研究中認(rèn)為，阿那曲唑口服用藥12個(gè)月后，絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)肥胖女性的子宮內(nèi)膜厚度明顯減少。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度低于對(duì)照組，表明來(lái)曲唑可顯著減少絕經(jīng)后乳腺癌患者的子宮內(nèi)膜厚度；同時(shí)，治療24個(gè)月后，子宮內(nèi)膜厚度顯著低于治療12個(gè)月時(shí)，表明隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，患者子宮內(nèi)膜厚度逐漸減少，提示來(lái)曲唑減少子宮內(nèi)膜厚度的作用呈現(xiàn)明顯持續(xù)性。與臨床相關(guān)研究結(jié)果基本一致[14]。不過(guò)治療后2組患者的單純?cè)錾?、?nèi)膜息肉發(fā)生率并無(wú)較大差異，主要原因可能與患者定期進(jìn)行超聲檢查及診斷性刮宮有關(guān)，阻斷了子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生。

綜上所述，來(lái)曲唑可減少絕經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生，他莫昔芬可改善患者的血脂代謝情況，對(duì)于長(zhǎng)期服用他莫昔芬或來(lái)曲唑的患者，需要分別定期檢測(cè)血脂代謝及子宮內(nèi)膜變化情況。由于本研究樣本量較少，可能對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性有一定影響，在隨后的研究中可擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，并分析不同分期、病理類(lèi)型等患者之間血脂代謝及子宮內(nèi)膜厚度變化情況。

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(編校：譚玲)

Effect of tamoxifen and tamoxifen on the endometrium and lipid metabolism in treatment of postmenopausal women with breast cancer

BAI Yan-hongΔ, ZHANG Qun-wei, ZHENG Zhi, WU Guo-fa

(Department of Surgery, Haining People’s Hospital of Zhejiang Province, Haining 314400, China)

ObjectiveTo investigate the effect of tamoxifen and tamoxifen on the endometrium and lipid metabolism in treatment of postmenopausal women with breast cancer,to provide reference for clinical medication.Methods64 cases of endocrine therapy for postmenopausal breast cancer patients were selected as the research object,according to the random number table method,the patients was divided into observation group and control group, each of 32 cases.The control group was treated with tamoxifen,the observation group were treated with letrozol.After 24 months of treatment, the endometrial pathological examination results and blood lipid metabolism were compared between the two groups.ResultsAfter treatment, the observation group TG, TC, HDL-L and LDL-L than before treatment were no significant changes, the difference was not statistically significant;In control group TC, LDL-L was significantly lower than before treatment, the difference was statistically significant (P<0.05);After 12,24 months of treatment, the endometrial thickness in the observation group was lower than that in the control group(P<0.05);After treatment, the incidence of simple hyperplasia and endometrial polyps were 5.25% and 3.13% respectively, and the control group were 18.75% and 9.38% respectively. There was no significant difference in the incidence of endometrial polyps between the two groups.Conclusion Letrozole can reduce the occurrence of postmenopausal breast cancer patients with endometrial thickness and endometrial lesions. Tamoxifen can improve blood lipid metabolism.

postmenopausal breast cancer; tamoxifen; letrozole; endometrial; blood lipid metabolism

白彥宏，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：普外科，E-mail：

R977.1

A

1005-1678(2016)02-0085-03