施曉飛，屠豪炎，趙淑清

(1.臺州市立醫(yī)院 產(chǎn)科，浙江 臺州 318000；2.臺州學院醫(yī)學院 臨床醫(yī)學，浙江 臺州 318000)

注射用甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療子宮憩室臨床療效研究

施曉飛1Δ，屠豪炎1，趙淑清2

(1.臺州市立醫(yī)院 產(chǎn)科，浙江 臺州 318000；2.臺州學院醫(yī)學院 臨床醫(yī)學，浙江 臺州 318000)

目的 探究注射用甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療子宮憩室臨床研究。方法 選取2013年10月～2015年11月臺州市立醫(yī)院產(chǎn)科確診的48例子宮憩室患者，隨機將其分為對照組和試驗組，每組各24例。2組均給予常規(guī)治療以及對癥治療，對照組給予宮腔鏡下子宮憩室修復(fù)術(shù)、開腹子宮憩室修復(fù)術(shù)、腹腔鏡下子宮憩室修復(fù)術(shù)以及宮腔鏡檢查加診刮術(shù)等治療，術(shù)后給予注射用甲氨蝶呤50 mg/m2肌內(nèi)注射， 1次/天，連續(xù)用藥7 d；試驗組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予米非司酮片50 mg空腹或進食2 h后口服， 2次/天，連服3 d。治療結(jié)束后對比分析2組臨床療效、出血時間、住院時間、血β-HCG、血孕酮、孕囊大小以及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后，對照組臨床總有效率為70.83%明顯低于試驗組的91.67%(P<0.05)。2 組治療后出血時間、住院時間縮短(P<0.05)；血β-HCG、血孕酮水平顯著降低，且試驗組明顯小于對照組(P<0.05)；孕囊縮小，且試驗組明顯小于對照組(P<0.05)。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%，試驗組為16.67%，差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤對子宮憩室的臨床療效顯著，安全性高。

米非司酮；甲氨蝶呤；子宮憩室；臨床療效

憩室是由于腔隙性臟器向外突出形成的囊狀病理結(jié)構(gòu)[1]，在食管、十二指腸以及空腸等消化系統(tǒng)中常見，除此之外也可存在于輸卵管，但子宮出現(xiàn)較少。子宮憩室包括先天性和后天性，胚胎異常導致先天性子宮憩，后天性子宮憩室與子宮肌層損傷導致的子宮壁薄弱有關(guān)，臨床可見子宮不規(guī)則出血、月經(jīng)紊亂等?，F(xiàn)代研究顯示，米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤對子宮憩室臨床療效顯著[2]，預(yù)后良好，藥物安全性較高。本文就甲氨蝶呤聯(lián)合聯(lián)米非司酮對子宮憩室臨床療效進行研究，以期為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月～2015年11月臺州市立醫(yī)院產(chǎn)科收治的子宮憩室患者48例，采用隨機數(shù)字法分配為試驗組與對照組，其中試驗組24例，年齡26～47歲，平均年齡(36.85±4.85)歲；對照組24例，年齡25～45歲，平均年齡(34.47±4.63)歲；2組患者年齡、病程以及病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。年齡25～47歲，平均年齡(35.92±4.02)歲，先天性子宮憩室2例，剖宮產(chǎn)相關(guān)的子宮切口憩室46例；其中剖宮產(chǎn)首次37例，第二次7例，第三次2例，按照子宮于處盆腔內(nèi)所處位置分類，其中前位15例，中位20例、后位13例；月經(jīng)經(jīng)期延長，淋漓不凈達者21例，剖宮產(chǎn)術(shù)后首次月經(jīng)來潮出現(xiàn)月經(jīng)經(jīng)期延長18例，剖宮產(chǎn)術(shù)1～5年月經(jīng)經(jīng)期延長9例。。

納入標準：①診斷符合American Journal of Roentgenology發(fā)表的《Uterine diverticula and accessory ducts》[3]中子宮憩室的診斷標準具備以下臨床特點：子宮不規(guī)則出血，經(jīng)期延長，陰道超聲檢查子宮以及宮頸管內(nèi)未發(fā)現(xiàn)孕囊，孕囊存在于子宮峽部前壁生長；②患者年齡大于18歲，均為自愿參與本實驗，并簽署知情同意書。

排除標準：①藥物過敏史，接受免疫抑制劑治療的患者；②感染、其他風濕免疫性疾病、嚴重高血壓、糖尿病以及嚴重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭；③合并其他惡性腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均給予抗感染、糾正酸堿、離子平衡、補液以及吸氧等常規(guī)治療以及對癥治療。對照組給予宮腔鏡下子宮憩室修復(fù)術(shù)、開腹子宮憩室修復(fù)術(shù)、腹腔鏡下子宮憩室修復(fù)術(shù)以及宮腔鏡檢查加診刮術(shù)等治療，術(shù)后給予注射用甲氨蝶呤(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H20066518)50 mg/m2肌內(nèi)注射， 1次/天，連續(xù)用藥7 d；試驗組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予米非司酮片(國藥準字H20000628，上海新華聯(lián)制藥有限公司)50 mg空腹或進食2 h后口服， 2次/天，連服3 d。

1.2.2 觀察指標

①療效評定標準：療效評定標準如下，治療結(jié)束后子宮不規(guī)則出血停止，經(jīng)期正常，子宮切口憩室孕囊組織包快縮小≥30%，臨床癥狀和體征完全消失為顯效；子宮不規(guī)則出血停止，經(jīng)期正常，子宮切口憩室孕囊組織包快縮小<30%，臨床癥狀和體征明顯改善為有效；子宮不規(guī)則出血，經(jīng)期紊亂，超聲示包塊增大，臨床癥狀和體征無改善或加重為無效。

總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組患者例數(shù)]×100%。

② 2組患者血β-HCG、血孕酮以及孕囊大小變化檢測：除2例先天性子宮憩室，其余46例子宮切口憩室患者于治療前后采取空腹外周靜脈血5 mL，置于無菌無抗凝管內(nèi)，靜置30 min，3000 r/min離心15 min，取上清液，收集其血清標本于-70 ℃冰柜內(nèi)冷凍保存。實驗時，取出并進行解凍，采用上海廣銳生物科技有限公司生產(chǎn)的人(free-beta human chorionic gonadotrophin，f-βhCG)Elisa試劑盒以及人孕酮受體(human progesterone receptor，PGR)ELISA試劑盒，實施ELISA法檢測絨毛膜促性腺激素(beta-human chorionic gonadotropin，β-HCG)、血孕酮水平，采用陰道超聲檢測孕囊大小。

2 結(jié)果

2.1 治療后2組臨床療效比較 治療后與對照組相比，試驗組臨床總有效率較高(χ2=5.779，P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 治療后2組出血時間、住院時間比較 治療后與對照組相比，試驗組出血時間、住院時間明顯縮短(P<0.05)。見表2。

組別 例數(shù)出血時間住院時間(d)對照組2416 93±2 0115 03±1 82試驗組2411 01±1 21?9 92±1 24?

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 治療前后2組血β-HCG、血孕酮比較 治療前2組患者血β-HCG、血孕酮水平比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后2組血β-HCG、血孕酮水平下降(P<0.05)；與對照組相比，試驗組血β-HCG、血孕酮水平較低(P<0.05)。見表3。

組別 例數(shù)時間β?HCG(mIU/mL)血孕酮(nmol/L)對照組24治療前3185 75±411 7543 92±5 35治療后853 79±91 64?60 39±6 39?試驗組24治療前3392 92±429 8344 92±5 23治療后115 79±12 86?#70 82±8 29?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 治療前后2組孕囊大小比較 治療前2組患者孕囊大小比較差異無統(tǒng)計學意義；治療后2組孕囊均縮小(P<0.05)，與對照組治療后相比，試驗組孕囊較小(P<0.05)。見表4。

Tab.4 Comparison of pregnancy sac size between two group pre-and

組別 例數(shù)時間孕囊(mm)對照組24治療前55 92±5 73治療后22 94±2 42?試驗組24治療前54 92±5 82治療后12 93±1 63?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.5 安全性評價 試驗組出現(xiàn)1例腹痛，1例惡心嘔吐，1例子宮出血，1例咽炎，總不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%(4/24)，對照組出現(xiàn)2例口腔炎、1例皮炎、1例惡心嘔吐，2例口腔潰瘍，總不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00% (6/24)，2組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

子宮憩室發(fā)病率較低[4]，當患者出現(xiàn)受精卵種植在子宮瘢痕處，甚至種植在愈合不良的剖宮產(chǎn)切口瘢痕深處，隨著孕囊變大誘發(fā)瘢痕部位大出血，嚴重者可出現(xiàn)子宮破裂，臨床出現(xiàn)早孕以及先兆流產(chǎn)等類似癥狀。甲氨喋呤(methotrexate，MTX)是用于臨床較早的一種抗葉酸類抗腫瘤藥[5]，可以有效抑制細胞脫氧核糖核酸合成復(fù)制，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制，減低具有生理活性的四氫葉酸的形成，阻礙嘌呤核苷酸以及嘧啶核苷酸的生物合成的正常進行，一碳基團無法轉(zhuǎn)移，阻礙腫瘤細胞的合成，抑制腫瘤細胞的生長與繁殖?，F(xiàn)代研究顯示，甲氨蝶呤于妊娠時使用抑制作用尤其敏感，用藥后滋養(yǎng)細胞受阻,從而使異位妊娠胚胎停止[6]。米非司酮是一種抗孕激素藥物[7]，屬于新一代孕酮受體拮抗藥，具有阻止早孕、抗著床、誘導月經(jīng)以及促進宮頸成熟等療效，通過與子宮內(nèi)膜孕酮受體結(jié)合從而達到拮抗孕酮的作用，療效高于黃體酮5倍，同時能提高妊娠子宮對前列腺素的敏感程度，臨床作為無保護性性生活后或避孕失敗后72 h內(nèi)預(yù)防意外妊娠的補救措施。米非司酮能夠促進妊娠的絨毛組織及蛻膜組織變性，加速內(nèi)源性前列腺素的釋放作用，降低促使黃體生成素水平，黃體溶解，使黃體發(fā)育的胚囊壞死，發(fā)生流產(chǎn)。本研究顯示，治療后，對照組臨床總有效率為70.83%，顯著低于試驗組的91.67%(P<0.05)，出血時間、住院時間縮短(P<0.05)，證實米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤對子宮憩室的臨床療效明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用甲氨蝶呤，改善患者臨床癥狀，縮短住院時間，安全性高。

人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)是胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層細胞合成的一種糖蛋白激素,主要由胎盤絨毛滋養(yǎng)層細胞直接分泌[8]，臨床應(yīng)用檢測女性體內(nèi)HCG的合成水平作為受孕的檢查指標，血漿以及尿液中HCG是妊娠的最早期檢測指標之一。若妊娠婦女血清或尿液HCG呈現(xiàn)低值以及連續(xù)下降趨勢，則預(yù)示流產(chǎn)，可以根據(jù)HCG水平判斷是否進行清宮術(shù)，以及有效的區(qū)分異位妊娠以及先兆流產(chǎn)，預(yù)防陰道大出血。血孕酮可以作為HCG的輔助性診斷，孕酮是一種由卵巢黃體分泌的天然孕激素，在體內(nèi)對雌激素激發(fā)過的子宮內(nèi)膜有顯著形態(tài)學影響[9]，宮外孕患者的血孕酮水平顯著低于健康人群孕酮水平。孕囊是被羊膜、血管網(wǎng)包裹的原始胎盤組織，孕囊僅在懷孕早期可以看見，屬于子宮外孕的產(chǎn)物，若孕婦出現(xiàn)宮內(nèi)妊娠，同時子宮發(fā)育不良，孕囊由子宮頂端撐破直入腹腔，吸取周圍的絨毛以及腹腔內(nèi)的養(yǎng)分，供給胎兒，由于營養(yǎng)環(huán)境較差，2個月內(nèi)胎兒即死亡，孕囊的縮小導致孕婦流產(chǎn)。因此HCG、血孕酮以及孕囊的監(jiān)測可以作為指導用藥的依據(jù)，并可判斷預(yù)后。本研究顯示，血β-HCG、血孕酮水平顯著降低，且試驗組顯著小于對照組(P<0.05)；孕囊縮小，且試驗組顯著小于對照組(P<0.05)，證實米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤對子宮憩室中46例子宮切口憩室患者具有緩解臨床癥狀，預(yù)防大出血的功效。

本研究通過對本院婦產(chǎn)科收治的子宮憩室患者48例的臨床療效、出血時間、住院時間、血β-HCG、血孕酮、孕囊大小以及不良反應(yīng)進行研究，證實了米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤對子宮憩室的臨床療效顯著，安全性高，適宜臨床推廣。下一步研究將進行血液流變學方面研究，對本實驗過程中出現(xiàn)現(xiàn)象做進一步研究。

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(編校：王冬梅)

Study on the clinical effect of methotrexate for injection combined with mifepristone in the treatment of uterine diverticulum

SHI Xiao-fei1Δ, TU Hao-yan1, ZHAO Shu-qing2

(1.Department of Obstetrics, Taizhou Hospital, Taizhou 318000, China; 2.Department of Clinical Medicine,Taizhou University Medical School, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of methotrexate combined with mifepristone in the treatment of uterine diverticulum.MethodsCollected 48 cases of uterine diverticulum from October 2013 to November 2015, and they were randomly divided into control group and experimental group, 24 cases in each group. Two groups were given routine treatment and symptomatic treatment, control group were treated with hysteroscopic uterine diverticula repair, open uterine diverticula repair, laparoscopic repair of uterine diverticula and hysteroscopy and diagnostic curettage and postoperative injected with MTX 50 mg/m2intramuscular injection, once a day, treatment for 7 days; experimental group were treated on the basis of control group with mifepristone 50mg fasting or eating 2 h after oral, two times per day for 3 days. After the treatment, the clinical efficacy, bleeding time, hospitalization time, blood beta -HCG, blood progesterone, gestational sac size and adverse reactions were compared.ResultsAfter treatment, the total effective rate of control group was 70.83%, which was significantly lower than that of experimental group(P<0.05). Two groups after treatment of bleeding time, hospitalization time was shortened(P<0.05); blood HCG, progesterone levels were significantly reduced(P<0.05), and experimental group significantly less than control group(P<0.05); pregnancy sac size of experimental group significantly less than control group(P<0.05). The incidence of adverse reactions in control group was 25.00%, experimental group was 16.67%, the difference was not statistically significant.ConclusionMifepristone combined with methotrexate in uterine diverticula has a high clinical effect.

methotrexate; mifepristone; uterine diverticulum; clinical effect

浙江醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃(2013KYA230)

施曉飛，通信作者，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科的臨床醫(yī)學，E-mail： fangxiaofeitz@163.com。

R714.12

A

1005-1678(2016)02-0043-03