費新雄，蔣忠君，張光林

(湖北省黃石市中心醫(yī)院 湖北理工學院附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，湖北 黃石 435000)

厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強放療治療晚期肺癌的臨床效果觀察

費新雄Δ，蔣忠君，張光林

(湖北省黃石市中心醫(yī)院 湖北理工學院附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，湖北 黃石 435000)

目的 探討厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強放療治療晚期肺癌的臨床療效。方法 選取110例符合納入標準的晚期肺癌患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字法分為對照組52例和觀察組58例。對照組患者給予調(diào)強放療，而觀察組在對照組基礎上聯(lián)合給予厄洛替尼治療。療程結(jié)束后，比較對照組和觀察組患者近期療效、不良反應及血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平。結(jié)果 療效評價后顯示，觀察組近期總有效率明顯高于對照組(75.9% vs 57.7%，χ2=4.11，P<0.05)。 治療期間，觀察組和對照組患者Ⅰ-Ⅱ度、Ⅲ-Ⅳ度急性放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害等不良反應發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后，與對照組相比，觀察組患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平明顯降低(P<0.05)。結(jié)論 厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強放療治療晚期肺癌能夠顯著提高近期療效，降低血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平，不良反應發(fā)生率無明顯增加。

厄洛替尼；調(diào)強放療；晚期肺癌；血管內(nèi)皮生長因子；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，嚴重威脅患者健康及生命。但多數(shù)患者確診時疾病已經(jīng)進入晚期，無法采用手術(shù)切除腫瘤病灶[1]。目前，放療是晚期肺癌的一種重要姑息治療手段，在縮小腫瘤、延緩腫瘤進展中具有一定作用[2]。為了提高晚期肺癌患者的治療效果，臨床上在放療基礎上常聯(lián)合其他藥物，但目前尚無統(tǒng)一的標準，且療效不一，有待進一步探討。因此，尋找既能提高晚期肺癌療效，又能降低不良反應的方案一直是臨床上值得探討的課題。本研究旨在探討厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強放療治療晚期肺癌的療效及對患者血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase，MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平的影響，以期為晚期肺癌的治療提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2014年8月于湖北省黃石市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受治療的110例曾接受過化療方案治療失敗或復發(fā)的晚期非小細胞肺癌患者作為研究對象，通過隨機數(shù)字法分為對照組52例和觀察組58例。其中對照組患者男性28例，女性24例，年齡45～65歲，平均(53.7±8.9)歲；TNM分期：Ⅲ期34例，Ⅳ期18例；病理分型：腺癌46例，大細胞癌3例，類癌2例，黏液癌1例。觀察組患者男性30例，女性28例，年齡44～68歲，平均(54.6±10.3)歲；TNM分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期21例；病理分型：腺癌48例，大細胞癌5例，類癌3例，黏液癌2例。所有患者均經(jīng)病理學檢查確診為非小細胞肺癌，無手術(shù)適應征，具有可測量的腫瘤病灶，腫瘤TNM分期均為Ⅲ期-Ⅳ期，排除預計生存期<3個月、存在放療禁忌癥、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、血常規(guī)異常、肝腎功能異常的患者。對照組和觀察組患者在性別、年齡、TNM分期及病理分型等一般資料方面比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組患者給予調(diào)強放療，基本步驟如下：患者均取仰臥位，采用熱塑體膜固定，然后進行CT掃描，模擬定位，了解患者腫瘤病灶大小及其附近淋巴結(jié)的具體情況，評估患者病情，制定放療方案，再進行全程調(diào)強放療，輻射劑量為2 Gy/d，每周治療5 d，總放射劑量為60 Gy(放療儀器為美國Varian Trilogy醫(yī)用直線加速器)。而觀察組患者在對照組基礎上給予鹽酸厄洛替尼片(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20120060)治療，給藥方案：鹽酸厄洛替尼片150 mg，口服，1次/天，連續(xù)服用至腫瘤進展。

1.2.2 療效評價及觀察指標：患者分別于治療前、放療療程治療結(jié)束時、放療結(jié)束后4周3個時間點，采用CT影像學檢查測量腫瘤病灶大小，根據(jù)實體瘤療效標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評價實體瘤近期療效，具體標準如下：完全緩解(complete remission，CR)：放療療程結(jié)束時，腫瘤病灶完全消失，且病灶消失狀態(tài)可維持至少4周；部分緩解(partial remission，PR)；放療療程結(jié)束時，患者腫瘤目標病灶最大直徑總和較治療前至少減少50%，而且保持此種狀態(tài)至少4周，且4周內(nèi)無新的腫瘤病灶；穩(wěn)定(stable disease，SD)：放療療程結(jié)束時，患者腫瘤目標病灶最大直徑總和較治療前減少<50%，且無新的腫瘤病灶；惡化(progressive disease，PD)：放療療程結(jié)束時，腫瘤目標病灶最大直徑總和較治療前增大≥25%或者出現(xiàn)新的腫瘤病灶。其中CR、PR均為治療有效。治療過程中，觀察不良反應發(fā)生情況，并于治療前及放療療程結(jié)束時抽取患者靜脈血，檢查對照組和觀察組患者組間血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平(均應用ELISA法檢測，試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 治療后進行近期療效評價，對照組患者52例中30例治療有效，總有效率為57.7%，觀察組患者58例中44例治療有效，總有效率為75.9%。統(tǒng)計比較后顯示，觀察組患者近期總有效明顯高于對照組(χ2=4.11，P<0.05)。見表1。

表1 2組近期臨床療效比較[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 不良反應比較 治療過程中，2組患者均發(fā)生急性放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害。統(tǒng)計分析后，2組患者Ⅰ-Ⅱ度、Ⅲ-Ⅳ度急性放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害不良反應發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組患者不良反應比較[n(%)]

2.3 血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平比較 治療前，對照組和觀察組患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后，2組患者上述血清指標均明顯降低(P<0.05)，且觀察組患者治療后血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

組別 例數(shù)時間VEGF(ng/L)MMP?2(pg/mL)MMP?9(ng/L)對照組52治療前452 8±54 3626 5±74 6563 7±67 4治療后413 7±45 2?574 1±65 9?521 8±54 5?觀察組58治療前454 2±56 7628 2±72 3565 3±65 1治療后359 4±40 5?#512 3±61 4?#483 6±51 4?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

肺癌是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率，好發(fā)于50～80歲人群，且表現(xiàn)出年輕化趨勢，給患者健康和生命帶來嚴重威脅[3]。對于晚期肺癌患者，已經(jīng)錯過了手術(shù)最佳時機，如何延緩腫瘤進展，延長患者生存期一直是臨床上迫切需要解決的問題。

放療是晚期肺癌的重要姑息治療手段，并且成為非鱗癌局部晚期肺癌的標準方案之一[4]。調(diào)強放療是三維適形放療的一種，輻射野內(nèi)輻射劑量強度按照一定要求進行調(diào)節(jié)，從而使整個靶區(qū)體積內(nèi)輻射劑量更為均勻，在降低不良反應方面具有一定的優(yōu)勢[5]。目前，為了提高晚期肺癌治療效果，臨床上更傾向于放療同期聯(lián)合藥物治療。厄洛替尼是一種分子靶向治療藥物，通過高效、可逆性抑制表皮生長因子酪氨酸激酶作用機制抑制細胞增殖、侵襲，促進腫瘤細胞凋亡，從而延緩腫瘤進展，延長患者生存期，而且該藥物不良反應少，藥物安全性高[6]。王根和[7]等研究顯示，單用厄洛替尼應用于晚期肺癌可以取得較好的效果。本研究中，單用調(diào)強放療組晚期肺癌的近期總有效率為57.7%，而聯(lián)合應用厄洛替尼組患者的總有效率明顯提高至75.9%，且2組患者急性放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害不良反應發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果表明厄洛替尼可以明顯增加晚期肺癌的近期治療有效率，且不增加不良反應發(fā)生率，這主要與該藥物抑制表皮生長因子酪氨酸激酶作用有關(guān)。

研究顯示[8]，惡性腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，而VEGF是一種高度特異性的內(nèi)皮細胞有絲分裂原，是目前已知的誘導腫瘤血管生成作用最強的血管生長因子。另外，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是細胞外基質(zhì)降解過程中不可缺少的一類酶，在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，其過表達常與腫瘤的預后不良有關(guān)[9-10]。其中MMP-2、MMP-9是MMPs中研究較多的2種酶，其水平在肺癌患者中明顯升高，可以促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，且預示疾病預后不良[11-12]。因此，降低肺癌患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平對該疾病的治療具有重要意義。本研究中，2組患者治療后血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平較治療前均有一定程度下降，而聯(lián)合厄洛替尼組患者下降程度更顯著，結(jié)果表明聯(lián)用厄洛替尼在降低晚期肺癌患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平中具有更明顯的優(yōu)勢，從而可能更有效地延緩腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，這也是該藥物提高腫瘤近期有效率的一個重要作用機制。

綜上所述，厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強放療治療晚期肺癌能夠顯著提高近期療效，不良反應發(fā)生率無明顯增加，可能與降低了血清VEGF、MMP-2、MMP-9的水平有關(guān)，臨床上值得進一步研究。

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(編校：王冬梅)

Curative efficacy of erlotinib combined with intensity modulated radiation therapy in treatment of patients with advanced lung cancer

FEI Xin-xiongΔ, JIANG Zhong-jun, ZHANG Guang-lin

(Department of Medical Oncology, Huangshi Central Hospital Affiliated Hospital of Hubei Polytechnic University, Huangshi 435000, China)

ObjectiveTo investigate the curative efficacy of erlotinib combined with intensity modulated radiation therapy in treatment of patients with advanced lung cancer.Methods110 cases with advanced lung cancer meeting the inclusion criteria were collected as research objects. According to therapeutic schemes, those patients were divided into control group (n=52) and observation group (n=58). The control group was given intensity modulated radiation therapy. Besides that, the observation group was given erlotinib additionally. Then, the short-term curative efficacy, toxic side effects and levels of serum VEGF, MMP-2, MMP-9 between two groups were compared.ResultsAfter the course of treatment, the short-term curative efficacy ratio in observation group was 75.9%, which was statistically higher than that of 57.7% in control group (χ2=4.11,P<0.05). Adverse reactions, the incidences of Ⅰ-Ⅱdegree and Ⅲ-Ⅳ degree of acute radiation pneumonitis, myelosuppression, gastrointestinal reaction, liver function damage between two groups had no statistical significance. Compared with control group post treatment, the observation group had statistically lower levels of serum VEGF, MMP-2, MMP-9 (P<0.05).ConclusionErlotinib combined with intensity modulated radiation therapy is effective for patients with advanced lung cancer, which can significantly increase short-term efficacy and reduce levels of serum VEGF, MMP-2, MMP-9 without increasing incidence of adverse reactions.

erlotinib; intensity modulated radiation therapy; advanced lung cancer; vascular endothelial growth factor; matrix metalloproteinase-2; matrix metalloproteinase-9

黃石市科技局醫(yī)藥衛(wèi)生科研立項項目(11)

費新雄，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：胸腹部腫瘤的臨床治療和機制研究，E-mail：guolp196908@163.com。

R734.2

A

1005-1678(2016)02-0037-03