王自力，王曉謙，張　翥，涂君平，蔣會會，別應堂，張家驊

(1.西南大學動物科技學院，重慶 400715；2.重慶市光大(集團)有限公司，重慶 400020)

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増液承氣湯對熱結腸道型氣分證大鼠腸道組織結構、血清IL-1β、IL-6及TNF-α含量的影響

王自力1，2，王曉謙1，張翥1，涂君平1，蔣會會1，別應堂2，張家驊1

(1.西南大學動物科技學院，重慶 400715；2.重慶市光大(集團)有限公司，重慶 400020)

摘要：為了探討增液承氣湯對熱結腸道型氣分證大鼠腸道組織結構及血清炎性細胞因子IL-1β、IL-6及TNF-α含量的影響，給熱結腸道型氣分證模型大鼠預防性或治療性灌服增液承氣湯，測定大鼠體溫、體重、腸道黏膜組織結構變化和血清相關炎性細胞因子含量。結果表明：熱結腸道型氣分證大鼠腸道屏障功能受損，腸道黏膜脫落，部分絨毛斷裂，炎性細胞浸潤，上皮內淋巴細胞(IEL)數(shù)量增多，杯狀細胞(GC)數(shù)量減少，且血清中炎性細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α均會出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)。預防性給予增液承氣湯后，可有效減輕腸道黏膜脫落，絨毛斷裂和炎性細胞浸潤等損傷，并能有效降低大鼠血清中IL-6和TNF-α含量(P<0.05)；治療性給予增液承氣湯能有效地降低大鼠體溫，使大鼠腸道組織結構基本恢復正常，恢復腸道黏膜免疫屏障功能，可有效降低大鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α含量。增液承氣湯可通過降低體溫、維護腸道組織結構正常，降低IEL及升高GC細胞數(shù)量，抑制血清炎性細胞因子的分泌而起到良好的防治作用。

關鍵詞：增液承氣湯；熱結腸道氣分證；腸道組織結構；炎性細胞因子

高熱性疾病屬于中獸醫(yī)學的溫病學范疇，可用清代溫病學家葉天士創(chuàng)立的衛(wèi)氣營血辨證。其中，氣分證是正盛邪實、正邪相爭激烈、陽熱亢盛的里熱證，而增液承氣湯是治療熱結腸道型氣分證的經(jīng)典方，由大黃、芒硝、生地、玄參、麥冬等組成，具有滋陰、清熱、通便以治療大便秘結的功效，可用于治療熱結胃腸引起的便秘[1]。研究表明，增液承氣湯主要用于臨床治療功能性、糖尿病性、腦梗塞及外傷性便秘，中風，喘癥，腸梗阻等疾病[2]，并能用于治療5-HT3受體拮抗劑所致的便秘，提高其止吐效果[3]，但增液承氣湯對熱結腸道型氣分證動物腸黏膜組織結構及其免疫機能的影響及作用特點尚無相關研究。因此，作者通過研究增液承氣湯對熱結腸道氣分證大鼠腸道組織結構、IEL和杯狀細胞(goblet cells，GC)數(shù)量及血清炎性細胞因子含量的變化，以探討增液承氣湯對熱結腸道型氣分證大鼠的作用效果及機制。

1材料與方法

1.1動物及分組

雄性SD大鼠24只，體重150～180 g，購自重慶市第三軍醫(yī)大學實驗動物中心。隨機分為對照組、模型組、中藥預防組、中藥治療組，每組6只，飼養(yǎng)于25 ℃、65%濕度環(huán)境下，自由采食和飲水，適應性飼養(yǎng)7 d后開始試驗。

1.2藥品及儀器

大鼠IL-1β、IL-6及TNF-α ELISA試劑盒均購自上海藍基生物科技有限公司。

熱性中藥：取中藥肉桂、干姜、白附片(購自四川道福堂藥業(yè)有限公司)按1∶1∶1比例，水煎2次，收集和合并濾液，經(jīng)80 ℃、0.1 MPa減壓蒸發(fā)濃縮至含生藥1 g·mL-1，于4 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

增液承氣湯：由玄參30 g、麥冬24 g、生地24 g、大黃9 g，芒硝5 g(購自北京同仁堂藥店重慶大溪溝分店)組成。水煎兩次，收集濾液后減壓濃縮至1 g·mL-1藥液，于4 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

RE-52A型旋轉蒸發(fā)儀，XSZ-4G型光學生物顯微鏡，HH-2型恒溫水浴鍋，F(xiàn)A1004型電子天平，SW-CF-2FD型超凈工作臺，RM223型輪轉組織切片機，BIO-RAD 680型酶標儀。

1.3試驗方法

1.3.1大鼠熱結腸道氣分證模型的制作參照文獻[4]方法制作大鼠熱結腸道型氣分證模型，即將中藥肉桂、干姜、白附片濃縮液按劑量20 g·kg-1給SD大鼠灌胃用藥12 d，禁食(不禁水)12 h后灌服100 g·L-1大鼠自身糞便混懸液2 mL，每天2次，連續(xù)2 d，第3天腹腔注射1011·mL-1大腸桿菌滅活菌液0.2 mL，5 h后即可形成熱結腸道型氣分證模型。

1.3.2動物處理對照組大鼠灌服生理鹽水12 d，禁食12 h后，再灌服糞便懸浮液2 d，注射滅菌生理鹽水5 h后采樣；模型組在制作熱結腸道性氣分證模型后立即采樣；預防組大鼠灌服熱性中藥及糞便懸浮液后，于注射滅活大腸桿菌液前0、6、12、18、24 h分別按1.94 mL·200 g-1給大鼠灌服增液承氣湯，于注射滅活大腸桿菌液后第42小時采樣；治療組大鼠在制作熱結腸道型氣分證模型后0、6、12、18、24 h用增液承氣湯按1.94 mL·200 g-1灌胃，注射滅活大腸桿菌液42 h后采樣。

1.3.3檢測指標及方法制作熱結腸道型氣分證前后及末次灌服中藥后測定各組大鼠體溫，制作石蠟切片，HE染色觀察十二指腸、空腸及回腸組織結構變化，并取每只大鼠各腸段不相鄰的5張切片，計數(shù)每張切片每100個腸黏膜柱狀上皮細胞間的淋巴細胞(IEL)和杯狀細胞(GC)的數(shù)量變化；同時進行眼球采血，3 000 r·min-1離心10 min分離血清，ELISA檢測IL-1β、IL-6和TNF-α含量，操作步驟參照試劑盒說明書進行。

1.4數(shù)據(jù)處理及分析

2結果

2.1大鼠體溫的變化

由表1可知，在制作熱結腸道型氣分證后，模型組、預防組和治療組大鼠體溫均顯著高于對照組(P<0.05)；在分別預防性和治療性給予增液承氣湯后，預防組大鼠和治療組大鼠體溫均有效下降，顯著低于模型組但高于對照組(P<0.05)。

℃

同行數(shù)據(jù)后所標字母相異表示差異顯著(P<0.05)，所標字母相同表示差異不顯著(P>0.05)

Different letters in the same row means significant difference between the treatments(P<0.05)，same letter in the same row means not significant difference between treatments (P>0.05)

2.2大鼠腸道組織結構變化

由圖1-A、E、I、M可知，對照組大鼠腸道組織結構完整，十二指腸、空腸、回腸和結腸無明顯病理變化，絨毛整齊，走向平直；由圖1-B、F、J、N可知，模型組大鼠腸道組織均出現(xiàn)了明顯病理損傷，如十二指腸有顯著的炎性細胞浸潤；空腸和回腸均出現(xiàn)了黏膜脫落、炎性細胞浸潤等病理損傷。

由圖1-C、G、K、O可知，預防組大鼠腸黏膜組織比較完整，絨毛排列整齊，上皮細胞形態(tài)正常，除十二指腸(圖1-C)絨毛頂端有輕微損傷，沒有黏膜水腫、充血或者炎性細胞浸潤等病理現(xiàn)象；由圖1-D、H、L、P可知，治療組大鼠腸道組織中，腸黏膜組織比較完整，絨毛排列整齊，絨毛頂端無脫落，上皮細胞形態(tài)較完整，黏膜內偶有充血除十二指腸(圖1-D)有輕微損傷，且較預防組損傷輕微。

2.3大鼠腸道IEL和GC數(shù)量的變化

由表2可知，與對照組相比，模型組大鼠各腸段IEL數(shù)量顯著高于對照組(P<0.05)，預防組和治療組大鼠的十二指腸和空腸的IEL數(shù)量均顯著高于對照組(P<0.05)，但顯著低于模型組(P<0.05)；預防組大鼠回腸IEL數(shù)量顯著高于對照組(P<0.05)，且和模型組無顯著差異(P>0.05)；治療組大鼠回腸的IEL數(shù)量顯著低于模型組(P<0.05)。

由表2可知，與對照組相比，模型組大鼠空腸、回腸的GC數(shù)量顯著低于對照組(P<0.05)，十二指腸中的GC數(shù)量則顯著高于對照組(P<0.05)；預防組和治療組各個腸段的GC數(shù)量均顯著高于對照組和模型組大鼠(P<0.05)。

2.4大鼠血清中各細胞因子含量變化

由表3可知，與對照組相比，模型組大鼠血清IL-1β、IL-6及TNF-α含量均顯著高于對照組(P<0.05)；預防組大鼠血清IL-1β含量顯著高于對照組(P<0.05)，IL-6含量顯著低于模型組(P<0.05)且與對照組無顯著差異(P>0.05)，TNF-α含量顯著高于對照組(P<0.05)但顯著低于模型組(P<0.05)；治療組大鼠血清IL-1β及IL-6含量均顯著低于模型組(P<0.05)且與對照組無顯著差異(P>0.05)，TNF-α含量顯著高于對照組(P<0.05)但顯著低于模型組(P<0.05)。

組別GroupIEL數(shù)量NumbersofIELGC數(shù)量NumbersofGC十二指腸Duodenum空腸Jejunum回腸Ileum十二指腸Duodenum空腸Jejunum回腸Ileum對照組Controlgroup18.67±2.31a19.86±2.34a25.00±1.10b7.67±0.57a16.80±2.68b23.80±2.28b模型組Modelgroup26.25±2.99c24.00±1.58c28.50±1.91c9.75±1.71b12.00±0.71a17.33±1.03a預防組Preventiongroup22.25±2.67b21.75±2.90b27.25±4.82c10.25±2.17c19.25±2.28c25.00±2.74c治療組Treatmentgroup21.25±3.13b22.25±2.16b25.75±3.03a11.75±1.92c20.50±3.91c26.50±2.29c

同一列中肩標不同字母表示差異顯著(P<0.05)，下表同

In the same column，values with different lowercase superscripts mean significant difference (P<0.05)，the same as fellow

pg·mL-1

3討論

熱證本質與動物機體免疫和炎癥過程密切相關，氣分證患者血漿內毒素含量升高[5]，IL-1是炎癥反應過程中最早被動員的細胞因子[6]，IL-6水平增高是機體最早出現(xiàn)感染的指標[7]，TNF-α和細胞膜上的特異性受體結合可抑制宿主的免疫功能[8]，IL-1、IL-6和TNF-α又是公認的內生致熱源，阻斷這些因子可防止機體體溫升高[9]。完整的腸道組織結構是機體的第一道防線，主要由IEL和GC等免疫細胞和細胞因子共同完成屏障作用[10]，當腸道組織出現(xiàn)病理變化時，IEL和GC的數(shù)量也會相應變化。

3.1增液承氣湯對熱結腸道型氣分證大鼠體溫的影響

熱結腸道型氣分證是邪熱內熾的證候，通過單次脂多糖靜脈注射家兔可類似制作溫病中衛(wèi)、氣分證的模型，可造成家兔體溫明顯升高[11]。本研究表明，構建熱結腸道型氣分證后，模型組、中藥預防組和中藥治療組大鼠體溫均顯著高于對照組，表明熱結腸道型氣分證模型制作成功；預防性和治療性給予增液承氣湯可在一定程度上降低大鼠體溫，且治療性給藥療效優(yōu)于預防性給藥療效，表明增液承氣湯具有清解氣分，活血化瘀的功效。有研究表明，氣分證模型家兔灌服白虎湯體溫仍會升高，但熱勢不明顯[12]。

3.2增液承氣湯對熱結腸道性氣分證大鼠腸道組織結構、IEL及GC數(shù)量的影響

3.2.1大鼠腸道組織結構的變化正常情況下，黏膜上皮細胞是機體更新最快的組織，且上皮細胞間緊密聯(lián)系、無壞死。內毒素注入動物體內與細胞組分形成的中間產物，可致細胞溶解、黏附和損傷，可引起內臟組織器官損傷[4]。

本研究表明，大鼠在熱結腸道型氣分證情況下，腸道組織明顯病理損傷，有炎性反應趨勢，如十二指腸、空腸和回腸均出現(xiàn)了黏膜脫落、炎性細胞浸潤等病理損傷，與前述研究結果一致[4]；預防性給予增液承氣湯后，大鼠腸道黏膜組織較完整，絨毛排列整齊，上皮細胞形態(tài)正常，可有效保護腸道，除十二指腸絨毛頂端有輕微損傷外，無明顯的黏膜水腫、充血或者炎性細胞浸潤等病理現(xiàn)象，說明預防性給予增液承氣湯可有效保護大鼠腸道組織結構。而治療組大鼠在使用增液承氣湯后腸黏膜組織比較完整，絨毛排列整齊，絨毛頂端沒有脫落，上皮細胞形態(tài)完整，黏膜內偶有充血，除十二指腸有輕微損傷，且較預防組損傷輕微，可見腸道屏障系統(tǒng)的恢復明顯，機體炎癥已經(jīng)得到有效控制，表明增液承氣湯對熱結腸道型氣分證大鼠腸道組織損傷具有良好的治療效果。研究表明，使用大承氣湯和復方丹參合劑可有效減輕腸梗阻大鼠小腸上皮細胞腫脹、充血、滲出和潰瘍以及炎性細胞浸潤程度[13]。

3.2.2大鼠腸道IEL及GC數(shù)量的變化在動物腸道黏膜免疫系統(tǒng)中，IEL作為最先發(fā)生免疫反應的細胞，其數(shù)量多少與腸道殺滅病原微生物的效果和吞噬抗原的能力密切相關[13]；GC細胞可分泌含有糖蛋白的黏液潤滑上皮表面，可聚合黏性糖蛋白保護上皮細胞，加強動物機體的防御功能[14]，在腸黏膜損傷后的重建過程中也起關鍵作用。因此，可根據(jù)IEL及GC數(shù)量來評價免疫防御功能的完善度和免疫屏障的完整性。

本研究表明，熱結腸道氣分證大鼠的IEL數(shù)量顯著高于對照組，機體發(fā)生了炎癥感染。預防性給予增液承氣湯使大鼠十二指腸和空腸內的IEL數(shù)量顯著減少，治療性給予增液承氣湯使大鼠的各腸道內IEL數(shù)量顯著減少，說明增液承氣湯亦可有效預防和治療熱結腸道型氣分證大鼠腸道炎癥，能有效維護大鼠腸道黏膜免疫機能的正常。研究表明，大承氣顆粒藥物灌胃大鼠的含藥血清能使小鼠IEL顯著增殖，IEL生長曲線維持在稍低于正常血清的較高水平，并且呈平穩(wěn)的上升趨勢，對維護腸道免疫有重要的意義[15]。因此，增液承氣湯可降低熱結腸道型氣分證大鼠腸道IEL數(shù)量和減輕腸道炎癥的發(fā)生。

本研究表明，熱結腸道型氣分證大鼠腸道GC細胞分泌黏液的功能下降，降低了腸道的潤滑程度，導致大鼠燥糞的出現(xiàn)，可能減弱了腸道傳輸功能；預防性和治療性給予增液承氣湯后，可顯著增加大鼠腸道GC數(shù)量，表明增液承氣湯可促使腸道黏膜GC細胞數(shù)量增加，使得較多杯狀細胞分泌黏液潤滑和保護上皮組織以維護腸道黏膜免疫屏障功能的正常。研究表明，增液承氣湯可明顯增加家兔糞便以及結腸的含水量，改變糞便形狀，提高通便效率，又不至于腹瀉[16]，可作為臨床治療便秘的首選方劑。因此，這可能是增液承氣湯可有效防治熱結腸道型氣分證的機制之一。

3.3增液承氣湯對熱結腸道型氣分證大鼠血清IL-1β、IL-6和TNF-α含量的影響

IL-1是急性期反應的主要誘導物，由抗原、內毒素病毒和細菌刺激誘導單核細胞產生的主要介質之一，可導致機體溫度升高，關節(jié)痛，同時會引起中性粒細胞增多、血流動力學異常及某些抗腫瘤生理過程等[6]；IL-6是前炎癥細胞因子，參與多種炎性疾病的病理生理過程；TNF-α由內毒素刺激單核巨噬細胞產生，可促進細胞生長、分化、凋亡及誘發(fā)炎癥等，抑制宿主的免疫功能[17]。

本研究表明，大鼠處于熱結腸道氣分證候時，血清IL-1β、IL-6及TNF-α含量均顯著高于對照組，即產生了炎性反應的趨勢；預防性和治療性給予增液承氣湯均可有效降低熱結腸道型氣分證大鼠血清中IL-1β、IL-6及TNF-α含量，且IL-6含量與對照組無顯著差異，治療性給藥與預防性給藥療效相當。由此可知，增液承氣湯作為治療熱結腸道型氣分證的經(jīng)典方，可通過降低大鼠血清炎性細胞因子含量而達到防治功效。

研究表明，內毒素發(fā)熱家兔血清中IL-1水平可出現(xiàn)顯著升高，白虎湯仍可明顯降低家兔血清中IL-1的水平，從而抑制體溫升高[18]；用黃連配伍大承氣湯可顯著降低腸熱腑實證大鼠血清IL-6水平，療效明顯優(yōu)于單純采取大承氣湯，可更好地治療腸熱腑實證[19]；大黃具有涼血解毒、攻下瀉火和蕩滌腸胃功效，可降低發(fā)熱大鼠血漿中TNF-α含量水平，發(fā)揮解熱作用[20]。因此，增液承氣湯作為治療熱結腸道型氣分證的經(jīng)典方，可在有效降低大鼠血清中炎性細胞因子含量，與大黃、白虎湯等降低熱證模型動物血清中炎性細胞因子水平起到相似的療效。

4結論

熱結腸道型氣分證大鼠的體溫可出現(xiàn)升高，腸道IEL顯著升高，GC數(shù)量顯著下降，腸道組織可出現(xiàn)明顯的炎性損傷，且血清炎性細胞因子含量顯著升高；增液承氣湯作為治療熱結腸道型氣分證的經(jīng)典方，當預防性或治療性給予增液承氣湯可降低十二指腸、空腸黏膜內IEL細胞數(shù)量，增加腸道黏膜內GC細胞數(shù)量，減輕腸道組織損傷程度，并有效降低大鼠血清中炎性細胞因子含量，由此達到防治熱結腸道型氣分證的目的。

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(編輯白永平)

Effects of Fluid-increasing Decoction for Purgation on Intestinal Structure，Concentration of IL-1β，IL-6 and TNF-α in serum of Rat in Heat Accumulation of Intestinal Type of Qi-fen Syndrome

WANG Zi-li1，2，WANG Xiao-qian1，ZHANG Zhu1，TU Jun-ping1，JIANG Hui-hui1，BIE Ying-tang2，ZHANG Jia-hua1

(1.CollegeofAnimalScienceandTechnology，SouthwestUniversity，Chongqing400715，China；2.ChongqingGondaGroupLtd.，Co.，Chongqing400020，China)

Abstract:In order to study the effects of fluid-increasing decoction for purgation on intestinal structure，concentration of IL-1β，IL-6 and TNF-α in serum of rat in heat accumulation of intestinal type of Qi-fen syndrome，the experiments were carried out to construct the heat accumulation of intestinal type of Qi-fen syndrome，and the fluid-increasing decoction for purgation was given to the rat in preventability or therapeutically，then body temperature，the intestinal organizational structure，and the concentration of inflammatory cytokines in serum of rat were also be studied.The results showed that the intestinal structure in rat in heat accumulation of intestinal type of Qi-fen syndrome were significantly changed，for example，the intestinal mucosa was dropped，inflammatory cells were infiltrated，IELs were increased，goblet cells (GC) were decreased，and the concentration of IL-1β，IL-6 and TNF-α in serum were increased in significantly.The rat were given with the fluid-increasing decoction for purgation in preventability，which will alleviate the damages to intestine of rats，and the concentration of IL-1β，IL-6 and TNF-α decreased significantly；and the rat were given the decoction in therapeutically，which will decrease the body temperature，keep the intestinal structure and mucosal barrier in normal，and decrease the concentration of IL-1β，IL-6 and TNF-α in serum of rats.Therefore，fluid-increasing decoction for purgation which is the classic formula to treat the rats in heat accumulation of intestinal type of Qi-fen syndrome has the preventability and therapeutically effects through decreasing the body temperature，maintaining the intestinal structure in normal，decreasing the IEL’ number and increasing the GC’ number，and then inhibition the secretion of inflammation cytokines.

Key words:fluid-increasing decoction for purgation；heat accumulation of intestinal type of Qi-fen syndrome；intestinal structure；inflammation cytokines

doi:10.11843/j.issn.0366-6964.2016.04.024

收稿日期：2015-7-13

基金項目：國家自然基金青年基金項目(31001082)；重慶市應用開發(fā)計劃項目(cstc2014yykfB10001)；重慶市博士后科研項目特別資助項目(XM20120050)

作者簡介：王自力(1979-)，男，四川成都人，副教授，博士，從事中藥免疫藥理學研究，Tel：023-68251196，E-mail: wzl9698@126.com

中圖分類號：S853.9

文獻標志碼：A

文章編號:0366-6964(2016)04-0828-08