王海波，劉延軍，陳樹偉，武文龍，李鳳臣

(解放軍第107醫(yī)院 胃腸外科，山東 煙臺(tái) 264002)

蘭索拉唑治療內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)誘發(fā)胃潰瘍4周與8周療效的隨機(jī)對(duì)照比較

王海波Δ，劉延軍，陳樹偉，武文龍，李鳳臣

(解放軍第107醫(yī)院 胃腸外科，山東 煙臺(tái) 264002)

目的 比較使用蘭索拉唑治療內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)誘發(fā)的醫(yī)源性胃潰瘍4 w與8 w療程之間的療效差異。方法 84例胃腺瘤或早期胃癌患者，隨機(jī)分成2組，接受ESD后口服蘭索拉唑(30 mg/天)分別治療4 w與8 w。8 w后隨訪，胃鏡下比較2組治療潰瘍的效果。結(jié)果 84例患者中69例患者進(jìn)入分析，4 w治療組34例，8 w治療組35例。ESD后8 w，4 w治療組有23例(68%)患者在潰瘍疤痕期，8 w治療組有24例(69%)患者在潰瘍疤痕期，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.93)。4 w治療組潰瘍面積減少率為(0.0081±0.015)，8 w治療組為(0.0037±0.008)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。在>30 mm大潰瘍的分析中，4 w與8 w療程的潰瘍疤痕期比例與潰瘍面積減少率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 對(duì)于ESD誘導(dǎo)的胃潰瘍，使用蘭索拉唑治療4 w與8 w療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建議質(zhì)子泵抑制劑治療4 w。

內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)；ESD相關(guān)胃潰瘍；質(zhì)子泵抑制劑；療程

內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一種內(nèi)鏡下手術(shù)粘膜切除的技術(shù)方法，其特點(diǎn)是圓形粘膜切口、病變粘膜下分離，這種手術(shù)方法能夠充分分離胃腸道上的大病灶[1]。由于ESD治療后生活質(zhì)量好于胃切除術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于早期胃癌與胃腺瘤外科手術(shù)。但是ESD會(huì)不可避免地導(dǎo)致切除部位醫(yī)源性潰瘍的形成，甚至導(dǎo)致大出血、上腹部疼痛等消化道潰瘍癥狀。盡管ESD所致潰瘍的特點(diǎn)還沒有完全明確，但是此類型潰瘍已經(jīng)被認(rèn)為是愈合最快的非醫(yī)源性胃潰瘍，只是目前ESD相關(guān)性胃潰瘍的最佳治療手段還未達(dá)到共識(shí)[2]。

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是效果強(qiáng)于H2受體抑制劑(histamine 2-recepter antagonists，H2RAs)的胃酸分泌強(qiáng)效抑制劑，比H2RAs治療胃潰瘍的效果好。最近的研究表明，PPIs治療ESD相關(guān)性胃潰瘍的效果強(qiáng)于H2RAs，PPIs治療醫(yī)源性潰瘍的持續(xù)時(shí)間是4～8 w，與治療非醫(yī)源性胃潰瘍的時(shí)間一致[3-4]。但是，為了避免非必要的長療程PPIs治療，本文探究PPIs治療ESD相關(guān)性胃潰瘍的最佳療程。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月～2015年6月解放軍第107醫(yī)院胃腸外科診斷為胃腺瘤或早期胃癌的84例患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：ESD相關(guān)潰瘍發(fā)生的4周內(nèi)使用過致胃潰瘍的相關(guān)藥物，如阿司匹林、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素；ESD相關(guān)潰瘍發(fā)生的4 w內(nèi)使用過PPIs、H2RAs或其他粘膜保護(hù)藥物；有蘭索拉唑過敏史；存在影響PPI抗?jié)冃Ч南喟殡S疾病，如系統(tǒng)性血管炎、Behcet病、嗜酸性胃炎；胃部手術(shù)史；孕婦或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法：所有達(dá)到入選標(biāo)準(zhǔn)并同意參與研究的患者隨機(jī)分成2組，記錄患者的資料和臨床特征，其中包括初始診斷、腫瘤位置及大小、伴隨疾病、幽門螺桿菌狀態(tài)、吸煙及飲酒史。

ESD 2天后，所有患者均口服蘭索拉唑(河南康達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113364)30 mg，1次/天，療程分別為4 w、8 w。接受治療后的患者禁止飲酒及使用粘膜保護(hù)藥或其他抗分泌藥物(如H2RA、硫糖鋁、其他PPIs)、禁止使用可能導(dǎo)致潰瘍的藥物如阿司匹林等非甾體類抗炎藥物。

所有ESD的操作按照雙盲法由胃腸道?？茖＜覉?zhí)行。先用電刀標(biāo)記周圍病變部位決定病變切除范圍，并將甘油、0.9%NaCl注射液、0.2%靛胭脂及1:10000的腎上腺素混合物注射到胃黏膜下，再在病變部位做環(huán)切，并使用絕緣頭刀做粘膜下全切除術(shù)?；颊咦≡浩陂g每日進(jìn)行不良事件評(píng)估、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，ESD后第2天內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)術(shù)后流血情況。

1.2.2 觀察指標(biāo)

① 潰瘍面積測(cè)量：依據(jù)Naomi[5]的方法，在ESD后測(cè)量醫(yī)源性潰瘍和腫塊的直徑大小，該潰瘍面積大小是所測(cè)量的最大直徑乘以垂直于它的最大徑。

② 評(píng)估治療后潰瘍狀態(tài)：ESD后8 w使用胃鏡檢測(cè)并評(píng)估潰瘍治療后狀態(tài)，檢測(cè)時(shí)屏蔽患者信息。根據(jù)Nascimento等[6]的研究報(bào)告進(jìn)行潰瘍狀態(tài)評(píng)估：潰瘍活動(dòng)(A1、A2)、潰瘍治愈(H1、H2)、潰瘍疤痕形成(S1、S2)。ESD術(shù)后8 w潰瘍疤痕形成被認(rèn)為是完全治愈。潰瘍直徑通過內(nèi)窺鏡測(cè)量尺直接測(cè)量，并計(jì)算活動(dòng)性潰瘍與潰瘍治愈狀態(tài)的潰瘍大小。潰瘍面積減少率=ESD后治療8 w后潰瘍面積/最初潰瘍面積。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本特征 總共有84例患者參與并被隨機(jī)分成2組，有15例患者(4 w治療組8例，8 w治療組7例)被排除在最終分析之外，其中1例患者進(jìn)行了其他胃切除術(shù)導(dǎo)致不可控性流血，一例患者違反研究協(xié)議，其余13例患者在ESD術(shù)后8 w未進(jìn)行胃鏡檢查(見圖1)。因此4 w治療組有34例患者，8 w治療組有35例患者；切除組織直徑的中位數(shù)是37.72 mm(20～70 mm)。所有參與研究的患者相關(guān)特征數(shù)據(jù)見表1。對(duì)2組年齡、性別、伴隨疾病、吸煙飲酒史、幽門螺桿菌狀態(tài)、病理學(xué)診斷、病變部位、形成時(shí)間與最大直徑和潰瘍大小之間相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組患者的基本特征比較

2.2 ESD術(shù)后2組治療功效對(duì)比 比較2組間在ESD后8 w胃鏡復(fù)查潰瘍階段發(fā)現(xiàn)，4 w治療組有23例(68%)患者在潰瘍疤痕期，8 w治療組有24例(69%)患者在潰瘍疤痕期，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.93)(見表2)，其中在4 w治療組，11例患者潰瘍是潰瘍治愈H2階段(32.4%)，18例患者是潰瘍疤痕形成S1階段(52.9%)，5例患者是潰瘍疤痕形成S2階段(14.7%)；而在8 w治療組，11例患者是潰瘍治愈的H2階段(31.4%)，18例患者在潰瘍疤痕形成S1階段(51.4%)，6例患者在潰瘍疤痕形成的S2階段(17.1%)。任何一組中都沒有患者處于潰瘍活動(dòng)階段或者潰瘍治愈H1階段。

表2 2組患者ESD術(shù)后8 w的潰瘍階段[n(%)]

同時(shí)比較了2組間的潰瘍減少率，在4 w治療組中，初始平均潰瘍面積是(1165±667)mm2，經(jīng)過8 w后潰瘍面積減少到(12.8±1.5)mm2，平均潰瘍減少率為(0.0081±0.015)，而8 w治療組中，潰瘍面積由初始的(1329±682) mm2減少到(4.7±1.7) mm2，平均潰瘍減少率為(0.0037±0.008)。然而，2組之間的減少率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。

在8 w治療組中，1例患者ESD術(shù)后第2天出現(xiàn)嘔血，活動(dòng)性潰瘍出血在胃鏡下確診及控制后繼續(xù)參與研究。參與患者ESD術(shù)后8 w鏡下復(fù)查沒有延遲出血、穿孔，活檢標(biāo)本沒有殘余瘤存在。

2.3 ESD術(shù)后影響潰瘍?nèi)囊蛩?ESD術(shù)后8 w研究影響潰瘍?nèi)囊蛩?，其中包括年齡、性別、伴隨疾病、病理分型、潰瘍部位、形成時(shí)間、幽門螺桿菌感染、初始潰瘍大小，以及PPI治療時(shí)間。單變量分析發(fā)現(xiàn)醫(yī)源性潰瘍的治愈情況只與初始潰瘍大小有關(guān)(見表3)。Logistic分析發(fā)潰瘍初始直徑超過30 mm的治愈效果差(優(yōu)勢(shì)比為7.407；95%可信區(qū)間為1.55～35.40；P=0.012)。

表3 與潰瘍愈合程度有關(guān)的因素

2.4 大面積潰瘍(直徑>30 mm)治療效果 47例有大面積潰瘍(直徑>30 mm)患者，其中20例在4 w治療組，27例在8 w治療組，4 w治療組有10例(50.0%)患者在潰瘍疤痕期，8 w治療組有17例(63.0%)患者在潰瘍疤痕期，2組潰瘍狀態(tài)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.37)(見表4)。

表4 ESD后大面積潰瘍(直徑>30 mm)患者8 w后的潰瘍階段[n(%)]

在4 w治療組，由初始平均潰瘍面積(1568±796) mm2下降到(19.4±2.1)mm2；而在8 w治療組中，由初始平均潰瘍面積(1531 ±802)mm2下降到(6.1±1.9)mm2。4 w治療組的平均潰瘍減少率為(0.010±0.12)，8 w治療組的平均潰瘍減少率為(0.005±0.09)，2組之間的平均潰瘍減少率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)。

2.5 藥物依從性與藥物安全性 除了11例退出研究的患者，其余73患者都能夠耐受治療且藥物依從性(已服藥量/處主藥量×100%)大于80%，4 w治療組的患者平均接受PPIs治療(26.8±2.1)d，8 w治療組的患者平均接受PPIs治療(54.4±2.5)d，2組均沒有嚴(yán)重的不良事件發(fā)生。

3 討論

盡管ESD造成的醫(yī)源性潰瘍遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于傳統(tǒng)的內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)(endoscopy mucosal resection，EMR)手術(shù)，但ESD仍應(yīng)用于胃腺瘤和早期胃癌大病灶的切除術(shù)。由于ESD相關(guān)性潰瘍的潰瘍面積和切除深度都大于傳統(tǒng)EMR術(shù)后相關(guān)性潰瘍，因此抗?jié)冎委煈?yīng)對(duì)ESD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生是十分必要的，PPIs和組胺-2受體拮抗劑(H2 receptor antagonists，H2RAs)目前普遍用于治療ESD相關(guān)性潰瘍。

目前研究表明PPIs比H2RAs治療消化性潰瘍更加有效。通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)PPI治療ESD術(shù)后醫(yī)源性潰瘍晚期出血比H2RAs療效更好[7]，其他前瞻性研究發(fā)現(xiàn)PPIs治療EMR相關(guān)性潰瘍的效果也好于H2RAs[4]；但是，卻有研究表明H2RAs與PPIs治療EMR相關(guān)性潰瘍晚期流血和治愈潰瘍效果一樣，矛盾結(jié)果的產(chǎn)生可能與樣本大小、隨訪期、藥物劑量的不同相關(guān)。近期的Meta分析表明治療EMR術(shù)后或ESD術(shù)后晚期出血PPIs比H2RAs更有效[8]。因此，認(rèn)為PPIs治療ESD相關(guān)性潰瘍更有效。

臨床醫(yī)生給予ESD術(shù)后患者PPIs治療周期一般為4～8 w，但是PPIs治療ESD相關(guān)性潰瘍的最佳治療時(shí)間還沒有確定。Lee等[9]研究發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)的EMR術(shù)后使用奧美拉唑治療一周的效果等同于其他藥物治療4周后的潰瘍狀態(tài)與潰瘍減少率。ESD相關(guān)性潰瘍的治療過程類似于傳統(tǒng)的EMR相關(guān)性潰瘍。然而，如上所述ESD相關(guān)性潰瘍大于傳統(tǒng)的EMR相關(guān)性潰瘍，所以PPI治療ESD相關(guān)性潰瘍的治療周期可能大于4 w。但是觀察性研究發(fā)現(xiàn)無論ESD導(dǎo)致的潰瘍多大、位置在哪，經(jīng)過PPI和硫糖鋁8 w治療都能痊愈[5]；而Kakushma等[10]研究同時(shí)表明ESD導(dǎo)致的大潰瘍經(jīng)過4周PPI治療不能夠完全治愈，仍然需要8 w左右的治療周期；Oh等[11]是根據(jù)潰瘍初始大小使用泮托拉唑治療ESD相關(guān)性潰瘍4 w，這就表明初始潰瘍大小決定了PPI治療療程的長短。此外，最近的的前瞻性研究表明ESD相關(guān)性潰瘍的患者經(jīng)過8 w PPI治療提升了ESD相關(guān)性大潰瘍(>40 mm)的治愈率，且明顯高于PPI的4 w療程，但此研究中未見潰瘍的下降率及比例[12]。ESD相關(guān)性潰瘍的最佳PPI治療周期仍然沒有確定，并且根據(jù)初始潰瘍大小而治療周期存在差異。

本研究表明，使用蘭索拉唑治療ESD相關(guān)性潰瘍4 w與治療8 w后通過比較潰瘍的狀態(tài)和潰瘍的減少率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鄒青華研究根據(jù)潰瘍的直徑、潰瘍基底尺寸、潰瘍狀態(tài)評(píng)估治療的臨床療效[13]，同時(shí)為了減少潰瘍初始大小影響治愈率，本研究使用了潰瘍減少率進(jìn)行比較，但是4 w治療組與8 w治療組之間潰瘍及大面積潰瘍治療效果差異仍沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這就表明8 w PPI強(qiáng)效抑酸劑治療ESD相關(guān)性潰瘍療效并不優(yōu)于4周治療。

許多研究表明EMR相關(guān)性潰瘍治療方案是存在差異的。即使消化性潰瘍導(dǎo)致胃部肌肉的的損傷，適當(dāng)保留這些肌肉收縮力，或者通過增加一氧化氮、表皮生長因子、內(nèi)源性前列腺素來增加EMR相關(guān)性潰瘍邊緣的血供，都有利于潰瘍的治愈[5,14]。這些研究表明EMR相關(guān)性潰瘍能夠自愈。在本研究中，初始潰瘍大小是ESD相關(guān)性潰瘍不能完全治愈的預(yù)測(cè)因素，然而不能完全治愈的潰瘍主要處于愈合階段H2；分析大面積潰瘍的治療情況，4 w治療組與8 w治療組潰瘍所處的階段差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外在不伴有晚期出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下，4 w治療組與8 w治療組之間的潰瘍減少率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究結(jié)果均表明ESD相關(guān)性潰瘍的PPI治療療程4 w即可。但是關(guān)于大于30 mm或者40 mm的大潰瘍的PPI最佳治療療程的確定仍然需要大樣本的研究。

幽門螺桿菌感染可能影響潰瘍的治療效果，幽門螺桿菌根治性治療不僅能夠提高潰瘍治愈率同時(shí)能夠減少消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率[15]。然而，幽門螺桿菌感染是否影響胃鏡下切除術(shù)后導(dǎo)致的醫(yī)源性潰瘍的發(fā)生還不是很清楚。最近有研究表明[16]，幽門螺桿菌感染不影響ESD術(shù)后潰瘍的療效，與本研究結(jié)果相符。但在本研究中沒有評(píng)估幽門螺桿菌根治性治療對(duì)ESD相關(guān)性醫(yī)源性潰瘍療效的影響。將來，需要精心設(shè)計(jì)研究方案來研究幽門螺桿菌根治性治療對(duì)ESD相關(guān)性潰瘍療效的影響。

總而言之，依據(jù)ESD相關(guān)性潰瘍的療效、潰瘍減少率以及并發(fā)癥的預(yù)防，使用蘭索拉唑治療醫(yī)源性潰瘍的4 w療程與8 w療程之間的治療效果無差異?？紤]到經(jīng)濟(jì)效益，ESD相關(guān)性胃潰瘍使用PPI治療4 w即可。

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(編校：王儼儼)

A randomized controlled comparison of efficacy of 4 and 8 weeks lansoprazole treatment of gastric ulcer induced by endoscopic submucosal dissection

WANG Hai-boΔ, LIU Yan-jun, CHEN Shu-wei, WU Wen-long, LI Feng-chen

(Department of Gastrointestinal Surgery, The People’s Liberation Army 107 Hospital, Yantai 264002, China)

ObjectiveTo compare the efficacy between the treatment courses of 4 weeks and 8 weeks of lansoprazole in the treatment of endoscopic mucosal stripping(ESD) induced iatrogenic gastric ulcer.Methods84 gastric adenoma or early gastric cancer patients were randomly divided into two groups after lansoprazole(30 mg/day) treatment for 4 weeks and 8 weeks.After 8 weeks of ESD, the efficacy between two groups were compared.Results69 patients from the total 84 patients were included into the final analysis, 34 patents in 4 week-treatment group and 35 patients in 8 week-treatment group.There was no significant difference between the two groups of the ulcer stage(68% in the scar stage of 4 week-treatment group and 69% in the scar stage of 8 week-treatment group,P=0.93).There was no significant difference between the two groups of ulcer reduction radio(0.0081±0.015 in 4 week-treatment group and 0.0037±0.008 in 8 week-treatment group,P=0.15) 8 weeks after ESD.There was no difference in scar stage and ulcer reduction radio between 4 week-treatment group and 8 week-treatment group of patients with large ulcers(>30 mm).ConclusionFor ESD-induced gastric ulcer, there was no significant difference in efficacy of lansoprazole between 4 week-treatment and 8 week-treatment.It may be sufficient for proton pump inhibitors only 4 weeks’ treatment in ESD-induced gastric ulcers.

endoscopic mucosal stripping; ESD-induced gastric ulcer; proton pump inhibitors; treatment course

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.014

王海波，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：胃腸外科，E-mail:3105923340@qq.com。

R656.6+2

A