徐鶯鶯，王健，雷群英Δ

(1.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)研究院，上海 200032)

糖代謝異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展

徐鶯鶯1,2，王健1,2，雷群英1,2Δ

(1.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)研究院，上海 200032)

細(xì)胞代謝異常和腫瘤發(fā)生發(fā)展密不可分，糖代謝異常在腫瘤代謝異常中表現(xiàn)得尤為突出。腫瘤細(xì)胞攝入大量葡萄糖，即使在供氧充足的情況下，也主要是通過糖酵解途徑來產(chǎn)生能量和滿足快速生長需求。糖代謝異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展互為因果，腫瘤細(xì)胞代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)互作來協(xié)同促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。腫瘤相關(guān)基因的異常表達(dá)調(diào)控代謝網(wǎng)絡(luò)，反之，異常的代謝酶或代謝物能夠調(diào)控癌基因或抑癌蛋白。代謝酶作為細(xì)胞代謝的直接執(zhí)行者，在腫瘤細(xì)胞糖代謝異常和腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

腫瘤；葡萄糖；代謝異常；糖酵解

細(xì)胞代謝的改變是腫瘤的一個(gè)重要特征，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展互為因果。早在1924年，德國生理學(xué)家Otto.Warburg就提出了著名的Warburg效應(yīng) (Warburg effect)[1]：相比于正常成熟細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞以更高的效率吸收更多的葡萄糖來產(chǎn)生能量和滿足快速生長需求。即使在供氧充足的情況下，腫瘤細(xì)胞也主要是通過糖酵解途徑，而非三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化途徑來代謝大量攝取的葡萄糖，這一過程伴隨產(chǎn)生大量的乳酸。盡管Warburg效應(yīng)并不是在所有腫瘤中都通用，但是應(yīng)用FDG-PET技術(shù)來標(biāo)記腫瘤細(xì)胞葡萄糖的吸收已經(jīng)在臨床上被廣泛應(yīng)用。更加引人注目的是，利用FDG-PET來檢測大多數(shù)種類的原發(fā)和轉(zhuǎn)移的上皮性腫瘤的靈敏度和特異性都高達(dá)90%以上。

長期的研究發(fā)現(xiàn)癌基因和抑癌基因的改變或多或少與代謝相關(guān)。因此，對(duì)腫瘤代謝調(diào)控的研究在20世紀(jì)80年代后重新成為國際研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用極大的推動(dòng)了腫瘤代謝領(lǐng)域的進(jìn)展，而且Warburg效應(yīng)的內(nèi)涵也被進(jìn)一步擴(kuò)充，不再局限于糖酵解和三羧酸循環(huán)的改變，脂肪酸代謝、谷氨酰胺代謝、絲氨酸代謝、一碳單位代謝、膽堿代謝等諸多代謝通路的改變也被概括到Warburg效應(yīng)中來。2011年，美國科學(xué)院院士Robert A.Weinberg在《細(xì)胞》雜志發(fā)表綜述，歸納了腫瘤的十大特征[2]。代謝異常作為其中之一，與持續(xù)的生長信號(hào)、死亡逃逸、永生復(fù)制、血管再生等腫瘤經(jīng)典特征并列，這足以證明其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，整個(gè)細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)發(fā)生代謝重編程(metabolic reprogramming)，能量物質(zhì)在代謝網(wǎng)絡(luò)中的流向和流量被重新編輯。糖是人類食物的主要成分，為生命活動(dòng)提供能源和碳源，糖代謝的異常在腫瘤代謝異常中也表現(xiàn)得尤為突出。糖代謝重編程平衡腫瘤細(xì)胞的能量和碳源供應(yīng)，滿足腫瘤細(xì)胞生存和增殖的需要。腫瘤細(xì)胞糖代謝的改變與腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程密不可分、互為因果。

1 糖代謝異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展互為因果

腫瘤細(xì)胞代謝的改變和腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程是密不可分的。自給自足的生長信號(hào)、突破端粒的復(fù)制限制、重編細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)、抵御細(xì)胞凋亡、實(shí)現(xiàn)免疫逃逸、促進(jìn)細(xì)胞遷移和浸潤和增強(qiáng)血管新生等都會(huì)不同程度地影響腫瘤細(xì)胞代謝。換言之，腫瘤的發(fā)生促進(jìn)了細(xì)胞代謝的改變。腫瘤是特殊的細(xì)胞群體，其最基本特征是快速無限制地生長增殖。為滿足生長增殖的物質(zhì)和能量需求，腫瘤細(xì)胞通過多種方式跨越了生長因子的控制，重新構(gòu)建了其代謝網(wǎng)絡(luò)。對(duì)于非增殖的分化細(xì)胞，糖代謝的流向主要受到氧的控制：氧充足時(shí)，葡萄糖經(jīng)線粒體中的三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化徹底氧化成CO2和水，高效產(chǎn)生能量；供氧不足時(shí)，細(xì)胞主要采取糖酵解的糖代謝方式，限制氧耗，低效率產(chǎn)生能量。然而，腫瘤細(xì)胞在氧充足的條件下依然優(yōu)先使用糖酵解途徑，提供大量的中間代謝以滿足細(xì)胞增殖的需求。目前的研究證明，在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，線粒體功能完好[3]，腫瘤細(xì)胞采取“有氧酵解”的糖代謝方式并非是由于線粒體功能障礙導(dǎo)致被動(dòng)選擇，而是為了滿足旺盛的生長增殖而進(jìn)行的主動(dòng)選擇。細(xì)胞對(duì)能量的感受非常敏感，ATP/ADP的細(xì)微變化就能夠引起細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯或代謝抑制，但增殖活躍的腫瘤細(xì)胞中仍然保持著高水平的ATP/ADP及NADPH/NAD+水平，證明糖酵解的代謝方式對(duì)細(xì)胞的能量產(chǎn)生沒有明顯的影響。

大量證據(jù)證明，癌基因和抑癌基因通過調(diào)控代謝途徑中的關(guān)鍵酶，從而改變腫瘤細(xì)胞的代謝網(wǎng)絡(luò)。癌基因c-Myc能夠調(diào)控大部分糖酵解相關(guān)酶，促使腫瘤細(xì)胞攝取大量葡萄糖，并主要以糖酵解方式利用葡萄糖[4-5]。低氧的腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)癌基因HIF1(hypoxia inducible factor-1)的表達(dá)。HIF1是腫瘤細(xì)胞中調(diào)控糖代謝的關(guān)鍵癌基因，與腫瘤的發(fā)展具有密切的相關(guān)性。HIF1α調(diào)控GLUT1(glucose transporter isoform)、GLUT3、HK1(hexokinase)、HK2、GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)、PGK1(phosphoglycerate kinase)、PKM2(pyruvate kinase)、LDHA(lactate dehydrogenase) 及PDK1(pyruvate dehydrogenase kinase) 的表達(dá)，從葡萄糖攝取、乳酸產(chǎn)出等多個(gè)層面對(duì)糖酵解進(jìn)行調(diào)節(jié)[6]。此外HIF1還能抑制線粒體中的三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化[7]，顯著增強(qiáng)糖酵解代謝流。相反，抑癌蛋白p53能直接抑制GLUT1和GLUT4的轉(zhuǎn)錄，降低細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。p53還能通過其下游靶分子調(diào)控糖代謝，如低氧條件下p53誘導(dǎo)RRAD (Ras-related associated with diabetes)表達(dá)，后者抑制GLUT1的細(xì)胞膜定位，從而抑制糖酵解。最近發(fā)現(xiàn)p53的下游效應(yīng)分子Mdm2是PGAM(phosphoglycerate mutase)的泛素連接酶，能夠介導(dǎo)PGAM的泛素化降解，從而抑制葡萄糖的無氧酵解。TIGAR也受到p53的誘導(dǎo)調(diào)控，它能夠降低細(xì)胞內(nèi)的FBP水平，導(dǎo)致糖酵解的抑制，還能通過調(diào)控磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway，PPP)降低細(xì)胞內(nèi)的ROS(reactive oxygen species)水平[8]。

然而，隨著腫瘤生物學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，細(xì)胞代謝異常先于腫瘤發(fā)生發(fā)展的理論已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)中逐步得到了證實(shí)。近年來發(fā)現(xiàn)葡萄糖缺乏可促進(jìn)KRAS野生型的細(xì)胞中獲得KRAS及其系信號(hào)通路分子的突變，首次表明細(xì)胞代謝異常可以導(dǎo)致原癌基因突變。RAS基因包含HRAS、NRAS和KRAS，在腫瘤中易發(fā)生突變，其中以KRAS突變最為常見。早期的研究揭示Ras蛋白作為信號(hào)分子在腫瘤發(fā)生過程中具有重要作用，KRAS突變能夠促進(jìn)代謝重編程，影響多種代謝通路。KRASG12D目前被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)胰腺導(dǎo)管癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)發(fā)生的關(guān)鍵分子[9]，KRASG12D通過MAPK和Myc通路調(diào)控GlUT1/Slc2a1、HK1、HK2和LDHA的表達(dá)，顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞糖酵解[10]。KRASG12D導(dǎo)致代謝物葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate，G-6-P)、果糖-6-磷酸(fructose-6-phosphate，F(xiàn)-6-P)、果糖-1,6-二磷酸(fructose-1,6-bisphosphate，F(xiàn)BP)的濃度顯著增高[10]，為腫瘤細(xì)胞增殖提供碳源。然而，KRASG12D并未明顯影響三羧酸循環(huán)代謝物的含量，因?yàn)镻DAC細(xì)胞的三羧酸循環(huán)主要利用谷氨酰胺(glutamine)作為碳源。此外，KRASG12D能使葡萄糖代謝流向磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway，PPP)，也能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞利用谷氨酰胺作為PPP的碳源[11]，從而產(chǎn)生大量核糖-5-磷酸(R5P)和NADPH。KRASG12D保證持續(xù)的PPP代謝流，為核酸等生物大分子的合成提供原料，并應(yīng)對(duì)高水平的ROS，對(duì)維持腫瘤細(xì)胞的生存和發(fā)展非常必要。

2-HG(R-2-hydroxyglutarate，2HG)的發(fā)現(xiàn)也為“細(xì)胞代謝異常先于腫瘤發(fā)生發(fā)展”的理論提供了證據(jù)。2HG是突變的異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)的催化產(chǎn)物，促進(jìn)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞，被稱為致癌代謝物(oncometabolite)[12]。代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)IDH突變導(dǎo)致2-HG的產(chǎn)生進(jìn)而誘發(fā)腦膠質(zhì)瘤[13]。野生型IDH催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸(α-ketoglutatrate，α-KG)，是三羧酸循環(huán)連續(xù)的酶促反應(yīng)中重要的一員，其發(fā)生突變與腫瘤發(fā)生具有高度相關(guān)性。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有3種形式的IDH，其中，IDH1和IDH2以NADP+為輔因子，分布在胞漿、線粒體和過氧化物酶體；IDH3以NAD+為輔因子，主要分布于線粒體。Vogelstein研究組最早發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤中最常見的突變是代謝酶 IDH1。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IDH1/2突變發(fā)生在多種腫瘤細(xì)胞中，最常見的突變位點(diǎn)是IDH1 的R132及IDH2的R140和R172，這些位點(diǎn)均位于IDH的酶活中心。IDH1 R132或IDH2 R172突變使其獲得催化α-KG還原成2HG的新功能。IDH1突變的膠質(zhì)瘤中，2HG的水平可顯著增高[13]；IDH1 R132H突變降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。2HG促癌機(jī)制可能是與α-KG結(jié)構(gòu)相似的2HG競爭性抑制體內(nèi)一系列α-KG依賴性雙加氧酶的活性。α-KG依賴的雙加氧酶家族包括參與表觀遺傳的組蛋白H3去甲基化酶JMJC家族和DNA胞嘧啶甲基化酶TET家族[14]、受HIF1α調(diào)控的PHDs、DNA烷基化修飾復(fù)合酶等。此外，有研究認(rèn)為IDH突變后催化生成2HG的還原反應(yīng)消耗大量的NADPH，影響細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[15]。

13C標(biāo)記的丙酮酸分子影像技術(shù)在動(dòng)物體內(nèi)也表明糖酵解的代謝改變先于c-Myc誘導(dǎo)的腫瘤形成和消退[16]；此外，在應(yīng)激情況下，乙酸不僅可以成為脂類合成的碳源，而且可以成為表觀調(diào)控的代謝物[17-21]。這些前沿的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)凸顯了細(xì)胞代謝異常在腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療預(yù)后中的重要地位，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)也完善了細(xì)胞代謝異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展互為因果的概念。

2 代謝酶是糖代謝異常的執(zhí)行者

腫瘤代謝改變是一個(gè)復(fù)雜的過程，代謝酶是其直接執(zhí)行者。原癌基因激活、抑癌基因失活、信號(hào)通路的異?；罨约胺蔷幋aRNA能夠協(xié)同調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長信號(hào)、營養(yǎng)供給和代謝方式，通過調(diào)控代謝過程中的催化酶，從而促進(jìn)腫瘤代謝的改變。自身突變、異常表達(dá)和翻譯后修飾等機(jī)制改變代謝酶的生物學(xué)行為，包括活性、亞細(xì)胞定位、穩(wěn)定性、自噬等，使細(xì)胞代謝流適應(yīng)腫瘤的生存和發(fā)展需要。

2.1 3-磷酸甘油醛脫氫酶 糖酵解中3-磷酸甘油醛的醛基氧化成羧基以及羧基的磷酸化均由3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH) 催化。GAPDH被認(rèn)為是由管家基因編碼的蛋白質(zhì)，但它在細(xì)胞增殖過程中仍然受到非常活躍的調(diào)控[22]。近期研究發(fā)現(xiàn)GAPDH在多種腫瘤中有顯著的高表達(dá)，與腫瘤患者的低生存率相關(guān)[23]，并且在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮著重要作用[24]。GAPDH受到轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。多種腫瘤相關(guān)因子，如胰島素、HIF1、P53、NO，不但能調(diào)控 GAPDH的表達(dá)，而且能夠影響其功能[24]。近期研究表明，葡萄糖可以通過增加GAPDH第254位賴氨酸的乙酰化水平，從而提高其酶活性。攝取和利用大量的葡萄糖是腫瘤細(xì)胞的重要代謝特征，GAPDH響應(yīng)葡萄糖刺激促進(jìn)糖酵解，有利于腫瘤細(xì)胞的生存和發(fā)展。

2.2 磷酸甘油酸變位酶 磷酸甘油酸變位酶(PGAM)催化3-磷酸甘油酸(3-phosphoglycerate，3-PG)和2-磷酸甘油酸(2-phosphoglycerate，2-PG)的互變，反應(yīng)可逆。3-PG變構(gòu)抑制磷酸戊糖途徑中的6-磷酸葡糖酸脫氫酶 (6-phosphogluconate dehydrogenase，6-PGD)，從而影響核酸的生物合成；而2-PG 變構(gòu)激活甘氨酸/絲氨酸合成途徑中的磷酸甘油酸脫氫酶 (phosphoglycerate dehydrogenase， PHGDH)，影響氨基酸代謝。因此，PGAM不但是能量代謝中必不可少的環(huán)節(jié)，還可以通過調(diào)控其底物和產(chǎn)物的比例，控制糖代謝，乃至核酸代謝、氨基酸代謝的流量及流向[25]。人類表達(dá)2種PGAM，PGAM1表達(dá)于腦及大多數(shù)組織，而PGAM2高表達(dá)于肌肉組織。研究發(fā)現(xiàn)肺癌、直腸癌、肝癌和乳腺癌組織中PGAM1表達(dá)量和酶活性均增加[26-27]，相應(yīng)的，敲低PGAM1表達(dá)能夠降低糖酵解速率、抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長。最新的蛋白組學(xué)研究提示PGAM1可能成為泌尿道上皮膀胱癌的潛在治療靶點(diǎn)[28]。對(duì)PGAM調(diào)控機(jī)制的研究目前已取得了初步進(jìn)展，乙?；腜GAM1表現(xiàn)出升高的催化活性，低葡萄糖濃度刺激SIRT1水平的顯著增加，促進(jìn)PGAM1 C-末端賴氨酸殘基的去乙?；瑥亩?fù)調(diào)控其活性。PGAM中心位置的第100、106、113、138位賴氨酸殘基受SIRT2調(diào)控發(fā)生去乙?；瑥亩档兔富钚圆⒁种萍?xì)胞增殖。然而，與之相反的是，SIRT2催化PGAM2第100位賴氨酸殘基的去乙?；?，并增加其活性，且乙?；腜GAM2抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長[29]。此外，第26位酪氨酸的磷酸化可以穩(wěn)定PGAM1 的活性構(gòu)象，為腫瘤的生存和發(fā)展提供有利條件。這些研究反映了PGAM在不同條件下不同腫瘤細(xì)胞中作用的復(fù)雜性。

2.3 丙酮酸激酶 丙酮酸激酶(PK)催化磷酸烯醇式丙酮酸的磷酸基團(tuán)向ADP轉(zhuǎn)移，生成ATP和丙酮酸，控制著丙酮酸代謝流向的門戶。哺乳動(dòng)物中PKLR和PKM2基因編碼4種丙酮酸激酶異構(gòu)體，在不同的組織和發(fā)育階段特異性表達(dá)。PKM2由PKM2編碼，是胚胎組織中優(yōu)勢表達(dá)的PK，個(gè)體成熟后，PKLR編碼的PKL和PKR分別取代了肝細(xì)胞和紅細(xì)胞中的PKM2，而骨骼肌、心臟、腦組織中的PKM2被同樣由PKM2編碼的PKM1取代[30-31]。PKM2仍然是大多數(shù)成體組織中主要的M異構(gòu)體[32]，在增殖細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中，PKM2成為占統(tǒng)治地位的PK[33]。PKM2的特征決定其在腫瘤代謝重編程中具有重要的作用?；钚缘腜K均為四聚體，PKL、PKR和PKM1主要以穩(wěn)定的四聚體結(jié)構(gòu)存在[34]，而PKM2有3種聚合形式：無活性的單體、低活性的二聚體和高活性的四聚體。四聚體PKM2促進(jìn)ATP的產(chǎn)生，而二聚體PKM2提高生物合成速率[34]。多種癌基因、抑癌基因從各個(gè)層面控制著PKM2二聚體和四聚體的動(dòng)態(tài)變化，因此調(diào)控代謝流，以適應(yīng)腫瘤細(xì)胞增殖的生理需要[35-36]。

目前幾乎在所有腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了PKM2的高表達(dá)，包括直腸癌、腎細(xì)胞癌、肺癌等。PKM2可以作為腎細(xì)胞癌和睪丸癌的分子標(biāo)志；在多種腫瘤患者的血清中也檢測到高水平的PKM2，包括直腸癌、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤、胃腸道腫瘤等[33,37]。PKM2的升高與胃癌、食道鱗狀細(xì)胞癌、乳頭狀甲狀腺癌、小細(xì)胞肺癌、膽囊癌、頭頸癌患者的不良預(yù)后相關(guān)[38]。大量證據(jù)表明，PKM2通過促進(jìn)Warburg效應(yīng)在腫瘤發(fā)生的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在多種腫瘤細(xì)胞中敲低PKM2能夠抑制葡萄糖的攝取、增加細(xì)胞的氧耗、降低乳酸產(chǎn)出，并且抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長，PKM2的重新表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)這些現(xiàn)象，然而PKM1不具有此功能。PKM2的小分子抑制劑可以模擬PKM2敲低，從而具有抑制有氧糖酵解的作用[39]。反之，小分子激活劑DASA-58通過持續(xù)激活PKM2而抑制乳酸的生成和腫瘤發(fā)生，現(xiàn)象類似于PKM2由PKM1取代。小分子激活劑激活PKM2可導(dǎo)致絲氨酸營養(yǎng)缺陷，從而延緩細(xì)胞增殖，這進(jìn)一步證明了PKM2促進(jìn)合成代謝的作用。

多項(xiàng)研究表明，PKM2的轉(zhuǎn)錄后修飾調(diào)控其活性及Warburg效應(yīng)。PKM2上游的中間代謝物FBP是PKM2的變構(gòu)效應(yīng)劑，可穩(wěn)定高活性的PKM2四聚體[40-41]。PKM2 Y105(105位酪氨酸)的磷酸化抑制FBP介導(dǎo)的PKM2四聚體形成，從而降低PKM2的分解代謝活性、降低氧化磷酸化、促進(jìn)Warburg效應(yīng)[42]。將Y105突變?yōu)楸奖彼峥稍鰪?qiáng)分解代謝、減少乳酸生成、增加氧耗、降低腫瘤的形成。K433(433位賴氨酸)對(duì)PKM2結(jié)合FBP具有關(guān)鍵作用，K433乙?；梢种芇KM2與FBP的結(jié)合及PKM2活性四聚體的形成，繼而降低分解代謝、促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生。K305(305位賴氨酸)乙?；ㄟ^影響PKM2與磷酸烯醇式丙酮酸(phosphoenolpyruvate，PEP)的結(jié)合而降低其活性，并誘導(dǎo)其CMA(chaperone-mediated autophagy)相關(guān)的降解，增強(qiáng)合成代謝，促進(jìn)腫瘤生長[43]。此外，C358(358位半胱氨酸)的氧化也能誘導(dǎo)PKM2二聚體的形成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在氧化應(yīng)激狀態(tài)下的生存能力。T545(545位蘇氨酸)磷酸化則能降低PKM2活性，增強(qiáng)有氧酵解。

2.4 乳酸脫氫酶 葡萄糖和谷氨酰胺來源的丙酮酸在胞漿中均可被乳酸脫氫酶(LDH)催化生成乳酸。人體中已發(fā)現(xiàn)5種LDH同工酶，均為M亞基(LDHA編碼)和H亞基(LDHB編碼)組成的同源或異源四聚體(M4、M3H1、M2H2、M1H3、H4)。丙酮酸與乳酸的互變是可逆反應(yīng)。H亞基對(duì)乳酸的親和力高，主要催化乳酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸?；M亞基與乳酸的親和力低，更傾向于催化逆反應(yīng)，使丙酮酸轉(zhuǎn)變成乳酸，完成糖酵解的最后步驟。多種腫瘤細(xì)胞大量表達(dá)LDHA，包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等。研究表明，LDHA的高表達(dá)與多種腫瘤的不良預(yù)后和放化療抵抗相關(guān)。作為轉(zhuǎn)錄因子Myc和HIF的下游靶基因[44-45]，LDHA與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過RNA干擾或藥物抑制LDHA的表達(dá)能夠阻礙腫瘤的發(fā)展[3,46]。LDAH受到乙?；{(diào)控，乙?；龠M(jìn)LDHA的溶酶體降解，與胰腺癌相關(guān)。LDHA的小分子抑制劑FX11、草氨酸鈉能夠延緩糖酵解，增加線粒體代謝流，并抑制腫瘤生長和侵襲[46]，進(jìn)一步證明了LDHA在腫瘤中的重要作用。

乳酸的大量積累是腫瘤細(xì)胞的特征之一。酸性微環(huán)境對(duì)正常細(xì)胞有一定毒性，對(duì)腫瘤細(xì)胞卻有保護(hù)作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞之間相互作用，有助于腫瘤細(xì)胞侵襲和免疫逃逸，還能增強(qiáng)腫瘤對(duì)化學(xué)治療和放射治療的抗性。最近的研究揭示了乳酸在腫瘤中的另一重要功能：乳酸可以促進(jìn)HIF非依賴的低氧效應(yīng)，與NDRG3蛋白結(jié)合抑制其泛素化降解，從而穩(wěn)定NDRG3蛋白，繼而促進(jìn)細(xì)胞生長和血管新生。在腫瘤形成和發(fā)展的各個(gè)階段，腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境是富氧和低氧并存的。在不同氧分壓的控制下，距離血管較遠(yuǎn)的腫瘤細(xì)胞以無氧酵解為主要的糖代謝方式，產(chǎn)生大量乳酸并通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(monocarboxylate transporter，MCT4)將乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。局部高濃度的乳酸順濃度梯度擴(kuò)散，經(jīng)過MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血管附近的腫瘤細(xì)胞。這些腫瘤細(xì)胞處于高氧分壓下，能夠通過氧化磷酸化利用乳酸。研究表明，MCT1受到抑制后，腫瘤細(xì)胞被迫利用葡萄糖，如果葡萄糖供應(yīng)不足，腫瘤將趨于壞死[47]?？梢姡[瘤組織中不同區(qū)域的細(xì)胞具備不同的糖代謝特征，他們相互協(xié)作，優(yōu)化生存環(huán)境，支持腫瘤的生存和擴(kuò)張。相似的物質(zhì)交換也存在于基質(zhì)和腫瘤之間。研究表明，結(jié)直腸癌細(xì)胞通過無氧酵解代謝產(chǎn)生的乳酸輸出細(xì)胞，并被鄰近的成纖維細(xì)胞攝取利用。同樣，腫瘤細(xì)胞也可以利用由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)產(chǎn)生的乳酸[48]。研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞MCF7可以誘導(dǎo)與其混合培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，并激活成纖維細(xì)胞中的HIF1α，從而損壞其線粒體結(jié)構(gòu)和功能，增加其無氧酵解和乳酸輸出，而輸出的乳酸為腫瘤細(xì)胞提供了能量物質(zhì)。這種現(xiàn)象被稱為反向Warburg 效應(yīng)(reverse Warburg effect)[49]。在物質(zhì)雙向交換的過程中，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的代謝改變，使其轉(zhuǎn)變?yōu)镃AF，成為腫瘤細(xì)胞的能源供應(yīng)者。由此可見，糾正基質(zhì)細(xì)胞的代謝可能成為腫瘤治療的靶點(diǎn)。

3 展望

細(xì)胞代謝異常是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵特征，通過干預(yù)細(xì)胞代謝異常的分子機(jī)制，修正細(xì)胞的代謝異常成為預(yù)防腫瘤發(fā)生和治療腫瘤的新思路。一些靶向葡萄糖代謝相關(guān)酶的藥物研究已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展，如抗腫瘤藥物利托那韋(ritonavir)是GLUT1的抑制劑，氯尼達(dá)明(Lonidamine)是HK的抑制劑。國際上眾多實(shí)驗(yàn)室和制藥公司相繼開展針對(duì)代謝酶的抗腫瘤藥物開發(fā)的研究，靶向PKM2的TLN-232、靶向PDK1的DCA小分子抗腫瘤藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，而靶向IDH1、LDH2、PGAM1等的小分子化合物也正在臨床前試驗(yàn)研究中，極具新型抗腫瘤藥物的潛力。但闡明腫瘤細(xì)胞糖代謝異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系、并以此為基礎(chǔ)開發(fā)更有效的抗腫瘤藥物依然任重道遠(yuǎn)。

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(編校：吳茜)

作 者 簡 介

雷群英，博士，教授，博士生導(dǎo)師, 國家杰出青年基金獲得者(2013)，長江學(xué)者特聘教授，國家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目首席科學(xué)家。先后入選教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”、上海市教委“曙光學(xué)者”、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人和科技部中青年科技領(lǐng)軍人才(萬人計(jì)劃)。擔(dān)任中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)副理事長等學(xué)術(shù)兼職。研究方向?yàn)槟[瘤代謝，蛋白質(zhì)翻譯后修飾及其生理病理效應(yīng)。迄今在Science，CancerCell，MolecularCell等SCI期刊發(fā)表論文40余篇。獲教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)(第五， 2012)和二等獎(jiǎng)(第一，2014)、上海市三八紅旗手(2012)、第十屆中國青年女科學(xué)家獎(jiǎng)(2013)和上海市自然科學(xué)牡丹獎(jiǎng)(2015)等榮譽(yù)。

Dysregulation of glucose metabolism in tumorigenesis and tumor progression

XU Ying-ying1,2, WANG Jian1,2, LEI Qun-ying1,2Δ

(1.School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Dysregulation of cell metabolism, especially glucose metabolism, is implicated in tumorigenesis and tumor progression.Cancer cells uptake a large amount of glucose and prefer to perform glycolysis in the cytosol even under normal oxygen condition, which fuels fast cell growth and proliferation.Dysregulation of glucose metabolism leads to tumorigenesis and promotes cancer development.Conversely, the initiation and development of cancer reprograms glucose metabolism to confer cancer cells the ability to survive and proliferate.Oncogenes, tumor suppressors or non-coding RNAs could regulate glucose metabolism.Meanwhile, the enzymes and metabolites involved in glucose metabolism could regulate the expression of factors related to cancer.Enzymes, the direct executor of cell metabolism, play a key role in dysregulation of glucose metabolism, tumorigenesis and tumor development.

tumor; glucose; dysregulation of cell metabolism; glycolysis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.003

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃，2015CB910401)

徐鶯鶯，女，博士，副教授，研究方向：腫瘤代謝，E-mail:yingyingxu@fudao.edu.cn;雷群英，通信作者，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤代謝，蛋白質(zhì)翻譯后修飾及其生理病理效應(yīng)，E-mail:qlei@fudan.edu.cn。

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